李保林 綜述，王 猛，于丹軍 審校

(河北省秦皇島市第一醫(yī)院檢驗(yàn)科 066000)

腫瘤以其發(fā)病率高、起病隱匿、病情進(jìn)展迅速等特點(diǎn)，給臨床診療帶來(lái)了極大的困難，是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的疾病之一。雖然腫瘤的相關(guān)研究及診療手段不斷提高，腫瘤的確切發(fā)病機(jī)制尚未充分闡明。篩查反映腫瘤早期狀態(tài)及疾病進(jìn)程的生物標(biāo)志物仍是當(dāng)前研究熱點(diǎn)之一。血清淀粉樣蛋白A(SAA)是急性時(shí)相反應(yīng)蛋白的一種，主要應(yīng)用于感染性疾病的診斷、活動(dòng)度評(píng)估及療效觀(guān)察。近些年，隨著對(duì)SAA與腫瘤相關(guān)研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)SAA與腫瘤的浸潤(rùn)程度、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)等具有相關(guān)性。SAA可能成為腫瘤篩查及病情監(jiān)測(cè)的候選的生物標(biāo)志物。本文就近年來(lái)國(guó)內(nèi)外SAA與腫瘤的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SAA的相關(guān)概述

1.1SAA的結(jié)構(gòu)組成 人類(lèi)編碼SAA的基因位于染色體11p15.1，長(zhǎng)度約150 kb，由4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子組成。SAA主要有4種不同的編碼基因，其中SSA1和SSA2編碼的核苷酸序列、表達(dá)方式及編碼產(chǎn)物均具有很大的同源性，即通常的急性期SAA(A-SSA)；SSA3為假基因，不參與編碼蛋白質(zhì)產(chǎn)物；SSA4編碼組成型SAA(C-SSA)，其血清學(xué)表達(dá)比較穩(wěn)定。參與疾病反應(yīng)過(guò)程的主要為A-SSA，是一個(gè)由104個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子質(zhì)量為1.2×104的蛋白質(zhì)，而C-SSA由112個(gè)氨基酸組成[1]。

1.2SAA的合成代謝 肝臟是合成及分泌SAA的主要組織器官。在機(jī)體內(nèi)SAA以少量形式存在，發(fā)揮其正常的生理調(diào)控機(jī)制。SAA與高密度脂蛋白(HDL)具有較高的親和力，其可以與HDL形成SAA/HDL復(fù)合體，充當(dāng)載脂蛋白參與機(jī)體的炎癥調(diào)控機(jī)制[2]。SAA的半衰期較短，當(dāng)機(jī)體受到炎癥、感染及損傷等刺激后，隨著機(jī)體中白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6及腫瘤壞死因子-α等相應(yīng)細(xì)胞因子表達(dá)增加，迅速引起機(jī)體SAA的高表達(dá)狀態(tài)，而疾病恢復(fù)后SAA表達(dá)明顯降低。當(dāng)SAA的合成增加及代謝途徑受阻時(shí)，SAA在機(jī)體的表達(dá)水平即可顯著增加。

2 SAA與腫瘤的研究

2.1SAA與消化系統(tǒng)腫瘤

2.1.1胃癌 SUBBANNAYYA等[3]通過(guò)同位素相對(duì)標(biāo)記和絕對(duì)定量技術(shù)對(duì)胃腺癌患者的血清差異表達(dá)蛋白質(zhì)篩選發(fā)現(xiàn)，胃腺癌患者血清中SSA1表達(dá)顯著上調(diào)。WANG等[4]研究證實(shí)胃腺癌患者SAA水平是健康對(duì)照者的3.7倍，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)SAA水平明顯高于未遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組，SAA有助于鑒別胃腺癌是否發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(AUC=0.768)。KWON等[5]研究證實(shí)胃腺癌患者術(shù)前血清SAA水平與腫瘤的浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期相關(guān)，單因素分析顯示SSA與胃腺癌患者的無(wú)病生存期和總生存期相關(guān)，多因素分析發(fā)現(xiàn)SSA是胃腺癌患者總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[風(fēng)險(xiǎn)比(HR)=3.39，P=0.045]。

2.1.2結(jié)直腸癌 DOWLING等[6]研究證實(shí)結(jié)直腸癌患者血清SAA水平顯著高于對(duì)照組(P<0.01)，進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者SAA升高更明顯，SAA對(duì)結(jié)直腸癌患者的鑒別診斷有較高統(tǒng)計(jì)效能(AUC=0.873)。TNM分期發(fā)現(xiàn)，T3～T4期結(jié)直腸癌患者SAA水平明顯高于T1～T2期，N1～N2組明顯高于N0組，M1組顯著高于M0組[7]。TORIOLA等[8]研究證實(shí)大腸癌患者血清SAA表達(dá)明顯增加，高水平SAA增加大腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而SAA對(duì)早期大腸癌診斷無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值。

2.1.3肝癌 楊海燕等[9]探討SAA與肝癌關(guān)系的研究結(jié)果顯示，肝癌組血清SAA表達(dá)均顯著高于肝硬化組及健康對(duì)照組(P<0.01)；以甲胎蛋白水平對(duì)肝癌患者分層，肝癌患者SAA表達(dá)水平與甲胎蛋白無(wú)相關(guān)性(r=0.101，P>0.05)。NI等[10]研究證實(shí)肝細(xì)胞癌患者血清SAA水平顯著高于良性肝損傷組，術(shù)前SAA水平與肝細(xì)胞癌患者腫瘤大小和巴塞羅那(BCLC)分期相關(guān)，單因素分析顯示，高水平SAA肝細(xì)胞癌患者的無(wú)病生存期和總生存期均降低(P=0.001、0.03)，多因素分析顯示，術(shù)前SAA水平是肝細(xì)胞癌患者總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=2.80,P=0.01)。SAA可能是肝細(xì)胞癌患者鑒別診斷及預(yù)后評(píng)估的較好的生物標(biāo)志物。

2.1.4食管癌 MENG等[11]研究證實(shí)食管鱗狀細(xì)胞癌患者術(shù)前SAA水平與腫瘤的浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期相關(guān)，術(shù)前SAA低值組(≤8.18 mg/L)腫瘤患者的中位生存期較SAA高值組(>8.18 mg/L)明顯延長(zhǎng)(72個(gè)月vs. 20個(gè)月,P<0.001)，TNM分層分析，高水平SAA組與低水平SAA組患者的Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期總生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Cox回歸分析顯示，術(shù)前SAA高水平是食管鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=11.75,P<0.001)。WANG等[12]也曾研究證實(shí)血清SAA對(duì)于食管鱗狀細(xì)胞癌總生存期的預(yù)后價(jià)值，高水平SAA組的Ⅰ～Ⅱ/Ⅲ～Ⅳ期患者的總生存期較低水平SAA組顯著縮短。SAA可能在食管癌的臨床預(yù)后評(píng)估中具有一定臨床價(jià)值。

2.2SAA與呼吸系統(tǒng)腫瘤

2.2.1鼻咽癌 CHO等[13]通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)篩選出鼻咽癌患者血清SAA存在差異性表達(dá)，且其表達(dá)增加預(yù)示鼻咽癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加。相對(duì)于健康對(duì)照者，鼻咽癌患者血清SAA存在高表達(dá)，且轉(zhuǎn)移時(shí)SAA水平明顯高于未轉(zhuǎn)移組[14]。SAA基因過(guò)表達(dá)可促進(jìn)鼻咽癌CNE-2細(xì)胞的生長(zhǎng)，低表達(dá)可促進(jìn)其凋亡[15]。SAA可能是預(yù)測(cè)鼻咽癌發(fā)生轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的較好的生物標(biāo)志物。

2.2.2肺癌 SHIELS等[16]研究證實(shí)肺癌患者的炎性標(biāo)志物SAA表達(dá)上調(diào)，高水平SAA與肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。王勝等[17]研究證實(shí)SAA表達(dá)水平與肺癌TNM分期相關(guān)，Ⅲb、Ⅳ期肺癌患者的SAA水平明顯高于Ⅰ、Ⅱ期。肺癌轉(zhuǎn)移時(shí)血清SAA水平顯著高于未轉(zhuǎn)移組[18]。在接受吉非替尼治療的非小細(xì)胞肺癌患者中發(fā)現(xiàn)SAA1與患者的總生存期有關(guān)，高水平SAA1的患者表現(xiàn)為總生存期縮短[19]。ZHAO等[20]研究證實(shí)SAA是非小細(xì)胞肺癌患者接受胸部放療后總生存期和放射性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估因素。近期開(kāi)展的Meta分析進(jìn)一步證實(shí)了SAA高水平與肺癌發(fā)生率相關(guān)，尤其是肺鱗狀細(xì)胞癌[21]。

2.3SAA與泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤

2.3.1卵巢癌 URIELI-SHOVAL等[22]探討SAA在良惡性卵巢上皮細(xì)胞腫瘤中的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)正常上皮細(xì)胞的SAA mRNA呈陰性表達(dá)，隨著良性上皮細(xì)胞向轉(zhuǎn)移性腫瘤進(jìn)展，SAA mRNA的表達(dá)逐漸增加，卵巢癌患者血清中SAA水平明顯增加，且與糖類(lèi)抗原125和C反應(yīng)蛋白水平顯著相關(guān)。魏江霞等[23]探討SAA與卵巢癌疾病進(jìn)展的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，SAA與卵巢癌的FIGO分期呈正相關(guān)，相對(duì)于Ⅰ期卵巢癌患者Ⅱ～Ⅳ期血清SAA水平顯著增加。

2.3.2腎癌 RAMANKULOV等[24]研究證實(shí)相對(duì)于健康對(duì)照者，轉(zhuǎn)移性腎癌患者的SAA表達(dá)明顯增加，而局限性腎癌和健康對(duì)照組之間SAA水平無(wú)差異性，SSA可用于判斷腎細(xì)胞癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而非早期疾病狀態(tài)。在評(píng)估SAA與轉(zhuǎn)移性腎癌預(yù)后關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，SAA能夠較好地評(píng)估轉(zhuǎn)移性腎癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期，SAA可用于患者的風(fēng)險(xiǎn)程度分層[25]。SAA可能是預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌發(fā)生及轉(zhuǎn)移的獨(dú)立生物標(biāo)志物。

2.3.3前列腺癌 DOWLING等[6]探討血清SAA在前列腺疾病中的表達(dá)情況發(fā)現(xiàn)，前列腺癌患者血清SAA水平明顯高于健康對(duì)照組，轉(zhuǎn)移性前列腺癌較局限性前列腺癌患者SAA水平明顯增加，前列腺良性增生與前列腺癌組無(wú)明顯差異，血清SAA水平與前列腺特異抗原和Gleason評(píng)分無(wú)相關(guān)性。LE等[26]曾報(bào)道前列腺癌患者SAA表達(dá)增加，且SAA可能是前列腺癌是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的較好預(yù)測(cè)指標(biāo)。

此外，也有學(xué)者研究證實(shí)宮頸癌患者的SAA表達(dá)水平明顯高于宮頸良性病變組及健康對(duì)照組[27]。子宮內(nèi)膜癌患者SAA水平明顯高于子宮良性病變患者和健康對(duì)照組，SAA與CA125的聯(lián)合檢測(cè)明顯提高了子宮內(nèi)膜癌的診斷價(jià)值[28-29]。

3 小 結(jié)

目前，多項(xiàng)研究均報(bào)道了SAA與腫瘤的發(fā)病、轉(zhuǎn)移及預(yù)后中的重要價(jià)值。然而，SAA在腫瘤中的作用機(jī)制尚且未充分闡明?？赡軝C(jī)制如下：SAA通過(guò)激活腫瘤組織內(nèi)含有CD11b+CD15+標(biāo)志物的中性粒細(xì)胞，促進(jìn)白細(xì)胞介素-10的表達(dá)，導(dǎo)致機(jī)體抗腫瘤效能的降低[30]；SAA調(diào)控血管生成和基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)及通過(guò)影響腫瘤患者的高凝狀態(tài)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)浸潤(rùn)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[18,31-32]。機(jī)體腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的核因子κB活化調(diào)節(jié)腫瘤患者SAA表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和遷移[33]。鑒于腫瘤本身的疾病特點(diǎn)，SAA與腫瘤單方面的研究尚且不能充分闡明其復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制。相關(guān)基礎(chǔ)及臨床研究的多中心整合，將進(jìn)一步揭示SAA在腫瘤的早期診斷、病情評(píng)估、療效觀(guān)察及預(yù)后判斷中的重要臨床價(jià)值。