朱正威，金黑鷹

(1. 南京中醫(yī)藥大學(xué),江蘇 南京 210029；2. 江蘇省第二中醫(yī)院，江蘇 南京 210029)

據(jù)估計,2015年我國結(jié)直腸癌(CRC)發(fā)病率已居惡性腫瘤的第4～5位,病死率位居第5位[1],嚴(yán)重威脅著人類的健康。早在200多年前，學(xué)者們開始認(rèn)識到炎癥與腫瘤的關(guān)系[2]，包括胃癌、胰腺癌、肝癌、CRC等，從而引發(fā)了兩者關(guān)系研究的熱潮，并取得巨大的研究成果[3-4]。目前，炎癥在許多惡性腫瘤形成和演進(jìn)過程中的作用已得到廣泛認(rèn)可，可能機(jī)制主要是通過各種途徑釋放活性氧、促進(jìn)血管生成、降解組織器官、誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡等。而C反應(yīng)蛋白(CRP)作為炎癥標(biāo)記物，其是否具有預(yù)測CRC作用引起了筆者的關(guān)注，本文將依據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)對CRP與CRC的關(guān)系作一綜述。

1　CRP的發(fā)現(xiàn)和合成

CRP是急性時相反應(yīng)蛋白之一，在機(jī)體遭受炎癥、嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、心肌梗死、腫瘤時，在細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等的刺激下，由肝上皮實質(zhì)細(xì)胞快速合成，其在外周血濃度能急劇上升[5]。此外，也可在其他組織局部，如神經(jīng)細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞內(nèi)合成[6]。CRP表達(dá)的調(diào)控主要在轉(zhuǎn)錄水平上運行的，C/EBP家族是CRP表達(dá)的主要誘導(dǎo)因子，此外還有STAT3 蛋白、Rel蛋白等[7]。CRP的生物學(xué)作用主要表現(xiàn)在參與機(jī)體的防御功能和限制補(bǔ)體激活后的炎癥反應(yīng)所帶來的破壞性[8]。

2　CRP與腫瘤發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制

2.1雙向作用CRP在肝臟的合成由IL-6誘導(dǎo)，并且IL-1β起協(xié)同作用[9]。而IL-6作為一個多效性炎性細(xì)胞因子，在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮了相對獨立的作用：①IL-6在體外可以刺激多數(shù)腫瘤細(xì)胞的生長，腫瘤細(xì)胞自分泌大量IL-6，進(jìn)而促進(jìn)自身增殖，研究發(fā)現(xiàn)，許多癌癥患者血清中可以檢測到高水平的IL-6[10]；②IL-6可以增加巨噬細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷活性，并且，IL-6還可以刺激CRP在肝臟的合成，并輔助其與腫瘤細(xì)胞上的磷脂相結(jié)合激活經(jīng)典的C1q途徑，作為調(diào)理素，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的溶解。Kudo等[11]發(fā)現(xiàn)CRP可能是通過抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)來預(yù)防癌癥進(jìn)展。

2.2單核苷酸基因多態(tài)性的作用CRP基因位于染色體1q21-1q23，到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有29個單核苷酸多態(tài)性(SNPs)的CRP基因。其主要作用是顯示血液中CRP的濃度[12-14]。Geng等[15]的研究數(shù)據(jù)表明，CRP基因的遺傳多態(tài)性可能會影響癌癥的發(fā)展，雖然其機(jī)制尚不明確，但其發(fā)現(xiàn)，rs1800947基因型顯著增加患癌風(fēng)險，特別是大腸癌。在Nimptsch的研究中[16]，利用多個CRP基因變異作為變量檢測CRP與結(jié)腸癌風(fēng)險之間的因果關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，rs1205、rs1800947[17]、rs3093077基因型與CRP濃度顯著相關(guān)，其研究也證實了升高的CRP水平可能在CRC的病因中發(fā)揮直接作用。Zhang[18]的一項薈萃分析顯示1059G/C和1846G /A基因型可能是CRC的發(fā)生發(fā)展的危險因素。

3　CRP對CRC的診斷

3.1單一檢測血清CRP水平的升高在惡性疾病的診治中顯示了其不可忽略的臨床重要性。段麗祥[19]測定惡性腫瘤患者、良性腫瘤患者和炎性包塊患者及健康人的CRP水平，并對測定結(jié)果進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果惡性腫瘤組組的CRP陽性率為55.0%，明顯高于健康人的5.0%，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義；王志剛等[20]對200例結(jié)腸癌患者進(jìn)行CRP檢測, 并對200例健康志愿者進(jìn)行了CRP檢測,在結(jié)腸癌患者中CRP升高者182例(91%),而在健康志愿者中CRP升高者僅58例(29.0%)，癌癥組CRP水平明顯高于對照組。

3.2聯(lián)合檢測也有不少學(xué)者將CRP與其他腫瘤指標(biāo)聯(lián)合檢測，從而判定其對腫瘤的診斷價值。喬慶紅等[21]發(fā)現(xiàn)CEA、ESR、CRP聯(lián)合檢測可提高消化道惡性腫瘤患者的檢出率,可作為臨床篩選消化道惡性腫瘤的有用指標(biāo)。張梁等[22]認(rèn)為檢測CRP在鑒別診斷腸道惡性疾病與良性疾病方面有一定的價值，并且聯(lián)合檢測CEA、CRP兩者總陽性率高于單項測定的陽性率,在診斷、治療監(jiān)測、判斷預(yù)后等方面具有顯著的互補(bǔ)性。周賢友等[23]認(rèn)為CA724、CEA和CRP三者聯(lián)合檢測敏感性顯著高于單一指標(biāo)檢測，因此血清CA724、CEA和CRP定量聯(lián)合檢測有助于提高胃腸道惡性腫瘤診斷的敏感性和有效性。高秀展[24]發(fā)現(xiàn),將CRP 與CEA、CA19-9等聯(lián)合檢測可提高消化道腫瘤的陽性診斷率。王韶華等[25]回顧性分析180 例大腸癌、84例大腸腺瘤、36例腸鏡正常者CRP和腫瘤標(biāo)志物表達(dá)結(jié)果。CRP和CEA、CA12-5、CA19-9在大腸癌組表達(dá)強(qiáng)度和陽性率明顯高于大腸腺瘤組和腸鏡正常組(P<0.05)。因此他認(rèn)為CRP對大腸癌早期診斷具有臨床價值,臨床醫(yī)生不應(yīng)忽略CRP持續(xù)升高患者在排除其他升高原因后有潛在腫瘤的可能性,應(yīng)盡早作進(jìn)一步檢查。

3.3臨床分級王韶華等[25]的分析還指出大腸癌組內(nèi)CRP和CEA、CA12-5、CA19-9的表達(dá)為Ⅲ、Ⅳ期>Ⅰ、Ⅱ期(P<0.05),陽性率為Ⅲ、Ⅳ期>Ⅰ、Ⅱ期(P<0.05),大腸癌Ⅰ、Ⅱ期CRP陽性率高于CEA、CA12-5、CA19-9的陽性率。因此，CRP是一個敏感且容易檢測到的血清標(biāo)志物，可以讓患者有更好的臨床分級。

4　CRP與結(jié)直腸腫瘤的預(yù)后

4.1對并發(fā)癥的影響結(jié)直腸腫瘤術(shù)后并發(fā)癥是一個不可回避的問題，目前手術(shù)的并發(fā)癥主要有術(shù)后感染、吻合口瘺、吻合口狹窄、出血等。McSorley等[26]的研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸腫瘤術(shù)后第2，3，4天的血清CRP濃度與并發(fā)癥的嚴(yán)重程度有直接關(guān)系。Fujii等[27]認(rèn)為結(jié)直腸癌術(shù)后炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致腸粘連，進(jìn)而發(fā)展成為腸梗阻，而他們的研究則提示術(shù)后CRP單獨升高并不能夠作為腸梗阻的判斷依據(jù)。Zawadzki等[28]做了一項前瞻性試驗，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸腫瘤根治術(shù)后聯(lián)合檢測CRP和降鈣素原(PCT)能有效預(yù)防吻合口瘺的發(fā)生。而McDermott等[29]在研究中也提到，術(shù)后3～5 d CRP超過150 mg/L是發(fā)生吻合口瘺最敏感的指標(biāo)，Kostic等[30]認(rèn)為術(shù)后第5天如若患者CRP仍高于139 mg/L,應(yīng)該高度懷疑并發(fā)癥的產(chǎn)生，尤其是吻合口瘺。

4.2對營養(yǎng)狀況的影響Sonoda等[31]的研究顯示,CRP水平與術(shù)后血清白蛋白濃度相關(guān)，術(shù)后第3天的CRP水平用來預(yù)測術(shù)后第7天低白蛋白血癥的發(fā)生可能是有意義的。這一結(jié)果表明,術(shù)后第3天的CRP值在對于早期開展?fàn)I養(yǎng)支持可能是一個有價值的指標(biāo)。

4.3對生存率的影響Shibutani等[32]認(rèn)為結(jié)直腸癌術(shù)前的CRP水平是評價預(yù)后的一個簡便而有效的生物學(xué)預(yù)測指標(biāo)。Ikeguchi等[33]對50例不可切除的結(jié)直腸腫瘤患者展開調(diào)查，分別檢測血清中CRP、ALB、NLR和CEA，當(dāng)患者CRP≥1.0 mg/dL,ALB 3.5 g/dL,NLR≥5,和CEA≥10ng/mL,其平均生存時間遠(yuǎn)低于其他患者。Lumachi等[34]為所有腸癌患者定量檢測血清CRP，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ⅲ期患者和亞組CRP<3 mg/L比Ⅳa期患者和亞組CRP≥3 mg/L有更長的生存期。但是Vander Stok等[35]則做了一項關(guān)于結(jié)直腸腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者術(shù)后生存率的研究，他認(rèn)為術(shù)后CRP高表達(dá)組和中低表達(dá)組的總體生存率無明顯差異，因此，用CRP來顯示術(shù)后機(jī)體的炎癥反應(yīng)對結(jié)直腸腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者的生存率無診斷價值。

5　非甾體抗炎藥與結(jié)直腸腫瘤

腸道炎癥與結(jié)直腸腫瘤的關(guān)系日益得到證實，尤其是潰瘍性結(jié)腸炎，因慢性炎癥刺激，常發(fā)生腸道上皮增生，使腺病性息肉形成，進(jìn)而發(fā)生癌病。那么抗炎藥是否可以在消炎的同時也可以預(yù)防或減少CRC的發(fā)生呢？目前研究較多的是非甾體抗炎藥(NSAIDs)，王蔚虹等[36]系統(tǒng)回顧了評價NSAIDs與結(jié)直腸息肉危險性的臨床及流行病學(xué)研究，證實了NSAIDs能減少大腸腺瘤性息肉的發(fā)生，從而減少結(jié)直腸癌的發(fā)生。另外許多研究均證實代表藥阿司匹林有預(yù)防或降低結(jié)直腸癌發(fā)生的風(fēng)險[37-39]，尤其是PIK3CA突變[40]的結(jié)直腸癌患者。但是對于阿司匹林帶來的出血及其他風(fēng)險與獲益，是很難準(zhǔn)確評估的，需要具體化處理。

6　結(jié)　　語

隨著對CRP與CRC關(guān)系研究的深入, 我們將越來越了解兩者之間的關(guān)系,但應(yīng)注意CRP的測定受多種因素影響，并不能單一依靠CRP來確診結(jié)直腸癌，因此需結(jié)合患者的實際情況，適時合理的應(yīng)用該指標(biāo)來指導(dǎo)臨床工作。