譚建敏 綜述，李秀娟審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒童發(fā)展重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400014）

中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病是一類(lèi)與免疫介導(dǎo)相關(guān)的特發(fā)或原發(fā)于腦（包括視神經(jīng)）和（或）脊髓、以髓鞘損傷或脫失為主要特征的疾病，包括視神經(jīng)脊髓炎（NMO）、急性播散性腦脊髓炎（ADEM）、多發(fā)性硬化（MS）、橫貫性脊髓炎（TM）、視神經(jīng)炎（ON）等[1]?？顾ǖ赖鞍?（AQP4）抗體、抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG）等自身抗體，被認(rèn)為在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病中具有重要作用。AQP4抗體是視神經(jīng)脊髓炎的重要生物學(xué)標(biāo)志物，而近年來(lái)，研究人員在某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病患者的血清或腦脊液中可檢測(cè)出MOG抗體，MOG抗體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病中的作用也越來(lái)越受到重視[2-3]。

1 MOG與MOG抗體

MOG是中樞神經(jīng)系統(tǒng)少突膠質(zhì)細(xì)胞膜表面的一種糖蛋白，位于髓鞘最外層，水平極低，由218個(gè)氨基酸構(gòu)成，相對(duì)分子質(zhì)量為（26～28）×103[3-4]。人類(lèi) MOG 基因位于6號(hào)染色體p21.3-p22[5]。

MOG的功能目前尚不完全明確，根據(jù)其分子結(jié)構(gòu)，推測(cè)其可能為細(xì)胞表面受體或細(xì)胞黏附分子；MOG具有高度免疫原性，在中樞系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病中可能成為重要的自身免疫抗體和細(xì)胞免疫反應(yīng)的靶點(diǎn)[3]。MOG抗體分為致病性及非致病性?xún)深?lèi)，這與抗體識(shí)別MOG不同表位有關(guān)[6]。致病性MOG抗體識(shí)別具有空間立體結(jié)構(gòu)的折疊型MOG，即非線(xiàn)性MOG抗原表位，非致病性MOG抗體主要識(shí)別線(xiàn)型MOG抗原表位[6]。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）或蛋白印跡法（Western blot）可檢測(cè)出致病性MOG抗體和非致病性MOG抗體，細(xì)胞轉(zhuǎn)染技術(shù)（CBA）和四聚體放射免疫法等檢測(cè)方法主要用于檢測(cè)致病性MOG抗體[4]。CBA技術(shù)使用增強(qiáng)型熒光標(biāo)記的人全長(zhǎng)MOG cDNA轉(zhuǎn)染細(xì)胞，可在細(xì)胞表面表達(dá)出具有正確立體構(gòu)型和糖基化的MOG，僅結(jié)合致病性抗體，該方法敏感度和特異度均較高，是目前最常用的檢測(cè)方法。四聚體放射免疫法抗原-抗體親和力更高，可以特異性識(shí)別折疊型MOG，其敏感度更高[2，4]。

2 MOG抗體與中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病

MOG抗體可見(jiàn)于多種獲得性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾?。ˋDS），如 ADEM、AQP4陰性的 NMOSD、ON、TM、腦干腦炎等。雖然有研究報(bào)道稱(chēng)，在診斷為MS的少數(shù)患兒中存在MOG抗體陽(yáng)性，但目前普遍認(rèn)為，MOG抗體介導(dǎo)的是一種與經(jīng)典MS不同的脫髓鞘疾病，在診斷為MS的成年患者中極少出現(xiàn)，在兒童MS患者中也很少見(jiàn)。因此，作者認(rèn)為MOG抗體的出現(xiàn)不支持MS的診斷[7-8]。

2.1 MOG抗體與急性播散性腦脊髓炎 急性播散性腦脊髓炎（ADEM）可見(jiàn)于任何年齡段，但以?xún)和嘁?jiàn)。根據(jù)國(guó)際兒童多發(fā)性硬化研究組（IPMSSG）的定義，ADEM是急性或者亞急性發(fā)病且首次發(fā)生的脫髓鞘疾病，伴腦病表現(xiàn)（行為異?；蛞庾R(shí)障礙），影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)多個(gè)區(qū)域[9]。ADEM多為單相病程，大多數(shù)預(yù)后良好，但也有部分復(fù)發(fā)型和多相型病例，很難與MS鑒別[9]。部分ADEM患者血清中可檢測(cè)到抗髓鞘堿性蛋白（MBP）抗體和MOG抗體，而MOG抗體在患兒中更為多見(jiàn)[9]。有研究表明，在單相型的ADS中，MOG抗體在A(yíng)DEM中最常見(jiàn)，尤其在符合IPMSSG標(biāo)準(zhǔn)的典型ADEM患兒中，MOG抗體陽(yáng)性率超過(guò)50%[10]。KIM等[1]的研究中，MOG抗體在A(yíng)DEM患兒中的敏感度約為40%。GRAUS等[11]的研究中，在50%的ADEM患兒中，可出現(xiàn)MOG抗體短暫陽(yáng)性。經(jīng)治療后，血清MOG抗體滴度可隨時(shí)間逐漸下降，甚至消失，若持續(xù)存在，最終可轉(zhuǎn)變?yōu)锳DS[9]。

有研究表明，兒童ADEM患者中，MOG抗體陽(yáng)性的患兒與MOG抗體陰性的患兒具有相似的臨床和影像學(xué)特征。同時(shí)，MOG抗體陽(yáng)性的患兒腦脊液細(xì)胞計(jì)數(shù)常常增高，但很少發(fā)現(xiàn)寡克隆帶（OCB）陽(yáng)性。MOG抗體陽(yáng)性的ADEM患兒對(duì)激素、IVIG、血漿置換等治療反應(yīng)與MOG抗體陰性的ADEM患兒一樣有效，表明ADEM存在其他B細(xì)胞介導(dǎo)的致病機(jī)制[12]。但也有研究表明，MOG抗體陽(yáng)性的ADEM患兒通常小于5歲，臨床特征更典型，常常為爆發(fā)性疾病過(guò)程，表現(xiàn)為明顯腦病、多灶性癥狀、典型核磁共振成像（MRI）等臨床特征[10]。

2.2 MOG抗體與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD） 視神經(jīng)脊髓炎（NMO）也稱(chēng)Device病，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，主要累及視神經(jīng)和脊髓。在過(guò)去較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，部分人認(rèn)為NMO是MS的一個(gè)亞型[13]。2004年LENNON等[14]發(fā)現(xiàn)了NMO具有特異性抗體AQP4抗體，為NMO與MS的鑒別提供了有力證據(jù)，但部分NMO-免疫球蛋白G（IgG）陽(yáng)性患者不滿(mǎn)足NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)。2007年，WINGERCHUK等[15]提出了NMOSD的概念。

10%～40%的NMOSD患者中，即使使用目前最敏感的檢測(cè)方法也無(wú)法檢測(cè)出AQP4-IgG，但在部分AQP4抗體陰性的NMOSD患者血清中可檢測(cè)出MOG抗體陽(yáng)性[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，AQP4陽(yáng)性和MOG陽(yáng)性的NMOSD患者具有不同的臨床和MRI特征。NMOSD典型的顱內(nèi)病灶多位于A(yíng)QP4高表達(dá)的腦室系統(tǒng)周?chē)夜苣^(qū)，脊髓病灶多位于頸、胸段，長(zhǎng)度大于3個(gè)連續(xù)椎體[15]。MOG抗體陽(yáng)性患者顱內(nèi)病灶則與典型的NMOSD顱內(nèi)病灶有所不同，其顱內(nèi)病灶多類(lèi)似于MS及ADEM樣改變，或表現(xiàn)為非特異性點(diǎn)狀病灶[17]；而MOG抗體陽(yáng)性患者脊髓病灶與AQP4抗體陽(yáng)性患者相似，但其長(zhǎng)度短于A(yíng)QP4抗體陽(yáng)性的NMOSD患者[18]。

研究表明，MOG抗體陽(yáng)性的NMOSD患者較AQP4抗體陽(yáng)性NMOSD患者視神經(jīng)損傷更為常見(jiàn)，但損傷較輕，且容易恢復(fù)。SATO等[19]在215例患者的研究中發(fā)現(xiàn)，7.4%的患者為MOG抗體陽(yáng)性，64.7%的患者為AQP4抗體陽(yáng)性[19]。MOG抗體陽(yáng)性患者任何年齡均可發(fā)病，但MOG抗體陽(yáng)性的NMOSD患者通常較AQP4抗體陽(yáng)性患者年輕，且男性多見(jiàn)，多為單相病程，常常侵犯視神經(jīng)但往往兩側(cè)同時(shí)恢復(fù)且恢復(fù)良好，脊髓病變常在胸腰段出現(xiàn)，預(yù)后多好于A(yíng)QP4抗體陽(yáng)性患者[16-17]。PACHE 等[20]和 HAVLA 等[21]比 較 了 MOG 和AQP4抗體陽(yáng)性患者間的光相干斷層掃描結(jié)果，發(fā)現(xiàn)MOG抗體陽(yáng)性的患者更容易出現(xiàn)視神經(jīng)損傷，但AQP4抗體陽(yáng)性的患者視神經(jīng)損傷更嚴(yán)重。COBO-CALVO等[22]對(duì)長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎（LETM）起病的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，與MOG抗體陰性患者相比，MOG抗體陽(yáng)性患者更容易出現(xiàn)視神經(jīng)炎的復(fù)發(fā)。因此，推斷MOG抗體可能更容易導(dǎo)致視神經(jīng)損傷。

有研究表明，MOG抗體陽(yáng)性患者的急性期及緩解期擴(kuò)展致殘量表評(píng)分（EDSS）低于A(yíng)QP4抗體陽(yáng)性患者，殘障程度輕于A(yíng)QP4陽(yáng)性患者，治療后恢復(fù)較好，預(yù)后較好[22]。但RAMANATHAN等[23]研究認(rèn)為，MOG抗體陽(yáng)性的患者更容易出現(xiàn)視神經(jīng)炎復(fù)發(fā)。

2.3 MOG抗體與臨床孤立綜合征（CIS） MOG抗體常出現(xiàn)在ON、TM等CIS患者中。有研究表明，在單相型ADS中，ON和TM是除單相型ADEM外第2位最常見(jiàn)MOG抗體的疾病。一項(xiàng)對(duì)ADS患者的研究中，65例 MOG抗體陽(yáng)性，其中31例診斷為 ON。HENNES等[10]的ADS患者研究中，21例MOG抗體陽(yáng)性，其中8例診斷為ON，4例診斷為T(mén)M。

MOG抗體很少出現(xiàn)在除ON和TM以外的其他CIS，且MOG抗體并不增加CIS發(fā)展為MS樣臨床過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)，例如：出現(xiàn)OCB或MS樣損傷。伴有MOG抗體陽(yáng)性的ON具有獨(dú)特的臨床特征，多為雙側(cè)受累，且視力損傷進(jìn)展快，但激素治療后恢復(fù)好，而其常有視盤(pán)腫脹的特征，這與MS等其他疾病不同。伴有MOG抗體陽(yáng)性的TM常表現(xiàn)為長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎。有學(xué)者認(rèn)為，MOG抗體介入ON和TM，這與MOG主要在視神經(jīng)、脊髓等受累部位表達(dá)有關(guān)[10]。

以前認(rèn)為，ON和TM患兒的AQP4抗體陽(yáng)性最終或發(fā)展為AQP4抗體陽(yáng)性，但研究表明，在這些患兒中MOG抗體更常見(jiàn)。只有NMOSD的一個(gè)核心臨床特征但MOG抗體陽(yáng)性的患兒，暫時(shí)沒(méi)有充分依據(jù)診斷為AQP4抗體陰性的NMOSD，但與MOG抗體陰性患兒相比，其擁有更高的風(fēng)險(xiǎn)復(fù)發(fā)及發(fā)展為NMOSD。

3 MOG抗體具有年齡依賴(lài)性特征

有研究指出，針對(duì)MOG的自身免疫反應(yīng)具有年齡依賴(lài)性，在小年齡的兒童中，MOG抗體陽(yáng)性率更高。REINDL[7]的研究指出，MOG抗體在兒童ADS中的陽(yáng)性率為35%。在BAUMANN等[8]的隊(duì)列研究中，MOG抗體陽(yáng)性患兒的ADEM起病年齡中位數(shù)為4歲。在其他研究中，具有NMOSD臨床表現(xiàn)且伴MOG抗體陽(yáng)性的患兒，起病中位數(shù)年齡為7歲，反復(fù)視神經(jīng)炎且伴MOG抗體陽(yáng)性的患兒，起病中位數(shù)年齡為10歲[7]。

大多研究認(rèn)為，在MOG抗體陽(yáng)性的ADS患者中，年齡越小的患兒臨床表現(xiàn)越傾向于A(yíng)EDM，而成人多為NMOSD類(lèi)似的臨床表現(xiàn)[7]。MOG抗體陽(yáng)性的ADEM患兒通常小于5歲，并常常表現(xiàn)為爆發(fā)性疾病過(guò)程（明顯腦病、多灶性癥狀、典型MRI）。而5歲至青春期MOG抗體陽(yáng)性的ADS常表現(xiàn)為伴有ON和（或）TM的NMOSD樣臨床表型。更年長(zhǎng)的患兒常表現(xiàn)為孤立或雙側(cè) ON[8，10]。在 SEPULVEDA 等[24]和 JARIUS 等[25]關(guān)于成人MOG抗體陽(yáng)性ADS的大型隊(duì)列研究中，患者腦脊液均未檢測(cè)出寡克隆帶陽(yáng)性及腦脊液細(xì)胞數(shù)增多，這與AQP4陽(yáng)性的NMOSD相似，也提示成人MOG抗體陽(yáng)性ADS多為NMOSD類(lèi)似的臨床表現(xiàn)。

4 MOG抗體對(duì)預(yù)后的影響

早期研究表明，MOG抗體陽(yáng)性的患者多為單相病程，而最近研究則認(rèn)為，在兒童ADS中，MOG抗體滴度持續(xù)增高。而MOG抗體持續(xù)高滴度提示預(yù)后不良，可能會(huì)出現(xiàn)遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)[7]。在單相型的ADEM、AQP4抗體陰性的NMOSD、ON及TM中，MOG抗體滴度逐漸下降；而MOG抗體持續(xù)高滴度的患兒多表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的多相性ADEM、ON、AQP4陰性的NMOSD。隨年齡的增長(zhǎng)，MOG抗體陽(yáng)性患兒的臨床表現(xiàn)會(huì)越來(lái)越接近成人[7]。在 SEPULVEDA 等[24]和 JARIUS等[25]的關(guān)于成人MOG抗體陽(yáng)性ADS的長(zhǎng)期臨床隨訪(fǎng)研究中，結(jié)果同樣顯示，MOG抗體陽(yáng)性的患者中復(fù)發(fā)性疾病患者的比例明顯更高。

5 小 結(jié)

MOG抗體陽(yáng)性的脫髓鞘疾病中，臨床表現(xiàn)多樣，與ADEM、NMOSD、ON及TM等CIS和少部分MS均有重疊，在對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病各亞型的診斷和鑒別診斷中，仍需結(jié)合臨床、影像學(xué)及其他實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果，但可對(duì)疾病預(yù)后進(jìn)行初步判斷。MOG抗體陽(yáng)性患者有相同之處，可作為一類(lèi)新的疾病進(jìn)行診斷及治療，故有學(xué)者提出MOG抗體相關(guān)的脫髓鞘疾病概念[6，23]。MOG抗體與年齡相關(guān)，在兒童中較常見(jiàn)，且易出現(xiàn)視神經(jīng)損傷，在所有兒童脫髓鞘疾病中，應(yīng)進(jìn)行MOG抗體的檢測(cè)；而成人在臨床和影像學(xué)表現(xiàn)為不典型MS，在伴有孤立性或者復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎的患者中，應(yīng)進(jìn)行MOG抗體檢測(cè)。