楊 棟綜述，陳 勤審校（重慶市精神病院精神科 400038）

高泌乳素血癥常發(fā)生于接受藥物治療的精神疾病患者中，女性患者發(fā)生率為42%～90%，男性患者發(fā)生率為18%～72%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過健康人群0.4%的發(fā)生率[1]。高泌乳素血癥作為抗精神病藥物治療的一種不良反應(yīng)，由于未進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)，容易被忽略，其產(chǎn)生的性功能障礙、月經(jīng)不規(guī)則、不孕不育等后果不僅給患者造成心理障礙，也會(huì)嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[2]。本文將對(duì)成人抗精神病藥物治療引起高泌乳素血癥的機(jī)制、癥狀和體征進(jìn)行綜述，并結(jié)合當(dāng)前臨床證據(jù)，對(duì)抗精神病藥物治療引起高泌乳素血癥的兩性患者的管理策略進(jìn)行討論。

1 泌乳素（PRL）的分泌及調(diào)節(jié)

PRL是一種主要由垂體前葉細(xì)胞合成的激素，其主要作用為刺激產(chǎn)生乳汁和分泌乳汁。PRL的基因表達(dá)有2個(gè)獨(dú)立的啟動(dòng)子區(qū)域，其可能在基因水平分別調(diào)節(jié)垂體和垂體外細(xì)胞合成PRL。PRL的合成和分泌主要受多巴胺的抑制，垂體泌乳細(xì)胞表面的D2受體在多巴胺作用下，鉀離子內(nèi)流迅速增加，鈣離子內(nèi)流減少；磷脂酶C和蛋白激酶C均受到抑制，減少了鈣離子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放，進(jìn)一步降低細(xì)胞內(nèi)鈣水平。另外，腺苷酸環(huán)化酶和蛋白激酶A的活性也受到抑制，使環(huán)腺苷酸（cAMP）生成減少，抑制PRL的合成和分泌[3-4]。而5-羥色氨（5-HT）則是主要促進(jìn)PRL分泌的因子，其作用機(jī)制可能是抑制多巴胺的作用，從而促進(jìn)PRL釋放因子的分泌。5-HT還與哺乳時(shí)期吮吸乳頭導(dǎo)致的PRL水平升高和PRL晝夜波動(dòng)相關(guān)。一般5-HT途徑引起PRL的分泌水平升高幅度比較溫和。較多其他物質(zhì)也參與了PRL的調(diào)節(jié)，如促甲狀腺釋放激素、生成素、血管緊張素Ⅱ、血管活性肽降鈣素等可刺激PRL的分泌；去甲腎上腺素、血清素、組胺、生長(zhǎng)抑素氮氧化物等可抑制PRL的分泌[5]。

2 抗精神藥物引起高泌乳素血癥的機(jī)制

雖然抗精神病藥物引起PRL水平升高的機(jī)制尚不完全清楚，但大部分抗精神病藥物會(huì)阻斷多巴胺D2受體，由于失去多巴胺的抑制，血清PRL水平升高。另外，抗精神藥物也可以通過5-HT1A和5-HT2受體發(fā)揮作用使PRL水平升高，但是抗精神病藥物的劑量、持續(xù)時(shí)間、藥物效力、患者的年齡和性別都會(huì)影響血清PRL水平升高的程度。雖然PRL水平的升高與抗精神病藥物呈劑量依賴，但即使低劑量的抗精神病藥物也能誘發(fā)高泌乳素血癥。具體抗精神病藥物引起PRL水平升高的機(jī)制主要以多巴胺和5-HT假說為主。

2.1 阻斷下丘腦-漏斗通路的多巴胺D2受體 典型抗精神病藥物阻斷下丘腦-漏斗通路的多巴胺D2受體，從而減弱多巴胺抑制PRL分泌的作用，導(dǎo)致PRL水平升高[6]。其中氟哌啶醇是刺激PRL水平升高最有效的藥物。而非典型抗精神病藥物對(duì)5-HT和D2受體的親和性不同，多巴胺和5-HT之間相互拮抗，導(dǎo)致其對(duì)PRL水平升高的影響不同。非典型抗精神病藥物對(duì)5-HT受體阻斷作用強(qiáng)，對(duì)多巴胺受體拮抗作用弱，部分新型抗精神病藥物通過阻斷5-HT2受體，解除了5-HT對(duì)多巴胺神經(jīng)元的抑制作用，刺激多巴胺能神經(jīng)突觸前膜釋放多巴胺，從而降低了患者高泌乳素血癥的發(fā)生率。但利培酮與其他非典型抗精神病藥物相比，能進(jìn)一步升高5-HT2/D2比例，提升PRL水平更明顯。

2.2 持續(xù)拮抗多巴胺受體 高泌乳素血癥的程度與被抗精神病藥物拮抗多巴胺受體的持續(xù)時(shí)間相關(guān)。正電子斷層顯像研究顯示，氟哌啶醇長(zhǎng)時(shí)間阻斷D2受體，持續(xù)超過24 h，服用該藥物的患者血清PRL水平明顯高于未服藥物前的基線[7]。而與氟哌啶醇相比，非典型抗精神病藥物氯氮平和喹硫平僅有短暫的綁定效果。喹硫平綁定D2受體時(shí)間非常短暫，通常未引起高泌乳素血癥[8]。

2.3 D2受體占有率 高泌乳素血癥與抗精神病藥物對(duì)大腦中樞內(nèi)和垂體前葉D2受體的占有率相關(guān)?？咕癫∷幬锿ㄟ^占有大腦中樞內(nèi)D2受體達(dá)到控制精神癥狀的作用，而阻滯位于血-腦屏障外的垂體結(jié)界漏斗部的D2受體可引起高泌乳素血癥[7]。不同抗精神病藥物通過血腦屏障的能力不同。正電子斷層顯像研究顯示，不同的抗精神病藥物在大腦中樞內(nèi)和垂體D2受體部位有不同的占有率。奧氮平對(duì)大腦內(nèi)的D2受體比垂體的D2受體有更大的占有率，其PRL水平升高不明顯。相對(duì)于其他的非典型抗精神病藥物，利培酮不能充分通過血腦屏障并阻斷垂體部位的D2受體，導(dǎo)致嚴(yán)重的高泌乳素血癥。而帕利哌酮（9-羥基利培酮）與利培酮相比親脂性更低，通過血腦屏障的能力也更低，故其升高PRL水平的作用更明顯。另一個(gè)較少穿過血-腦屏障的藥物是氨磺必利，其同樣引起明顯的高泌乳素血癥[9]。

3 藥物引起的高泌乳素血癥的診斷

PRL水平高于正常則證實(shí)高泌乳素血癥的診斷，但同時(shí)還應(yīng)評(píng)估患者是否出現(xiàn)胎盤泌乳素（HPL）癥狀和體征。在理想情況下，在開始使用可引起PRL水平升高的抗精神病藥物治療之前（通常這些藥物的不良反應(yīng)包括PRL水平增高），就應(yīng)該獲得患者PRL的基線水平[10]。在測(cè)定血清PRL水平時(shí)，吸食大麻、進(jìn)食碳水化合物負(fù)載過多或乳房刺激等情況下血清PRL水平會(huì)升高，應(yīng)該避免上述情況。PRL水平超過250 ng/mL，通?？勺鳛镻RL瘤的診斷。在藥物引起高泌乳素血癥時(shí)，PRL水平通常在25～100 ng/L，但某些藥物（如利培酮）在無PRL瘤的情況下，可使PRL水平超過200 ng/mL[11]。內(nèi)分泌學(xué)會(huì)指南建議，如果懷疑抗精神病藥物引起的高泌乳素血癥，停止藥物3 d后，替代使用另一種藥物，然后重新測(cè)量PRL水平[10]。停止或替代藥物前應(yīng)該先咨詢患者的精神科醫(yī)生，停止使用患者依賴的藥物有可能會(huì)引起精神病癥狀的復(fù)發(fā)。如果高泌乳素血癥的發(fā)病與開始治療的時(shí)間不一致，則應(yīng)該給予垂體磁共振檢查排除診斷垂體或下丘腦病變。高泌乳素血癥干預(yù)應(yīng)結(jié)合其癥狀的嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、有無繼發(fā)性閉經(jīng)、預(yù)期治療的時(shí)間和精神癥狀復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)等因素綜合指導(dǎo)臨床決策[12-13]。

4 高泌乳素血癥的癥狀和體征及并發(fā)癥

4.1 男性的生殖和性功能障礙 對(duì)于男性，由高泌乳素血癥引起性腺功能降低的癥狀主要為勃起障礙和性欲降低，低睪酮和高PRL水平都能引起勃起功能障礙或性欲減退，評(píng)估其癥狀是否由高泌乳素血癥引起非常重要。高泌乳素血癥可以在睪酮水平正常的情況下，引起勃起功能障礙；性腺功能減退的癥狀和低睪酮水平引起的癥狀也可直接由精神疾病引起，甚至可不出現(xiàn)高泌乳素血癥和低睪酮水平，例如，抑郁患者的性功能障礙患病率明顯高于其他患者[14]。男性獲取性功能障礙PRL水平和清晨睪酮水平有助于評(píng)估患者是否由激素異常而引起性功能障礙。如果睪酮水平低而PRL水平高，應(yīng)該考慮置換睪酮治療；更換抗精神病藥物而不引起PRL水平升高是另一種選擇，但對(duì)依賴特殊抗精神病藥物、換藥后存在復(fù)發(fā)或加重精神癥狀的患者則不現(xiàn)實(shí)。如果PRL和睪酮水平都正常，則性欲降低可能由精神疾病本身、生理功能性降低、藥物不良反應(yīng)等引起，其原因甚至可能包括節(jié)食、心血管病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等，患者可以轉(zhuǎn)泌尿科就診。

4.2 女性的生殖和性功能障礙 抗精神病藥物引起的高泌乳素血癥在絕經(jīng)前婦女和青少年中容易被發(fā)現(xiàn)。血清高PRL水平抑制下丘腦分泌促性腺素釋放激素，抑制促黃體激素和促卵泡激素的分泌，導(dǎo)致性腺激素分泌不足的性腺功能減退。其表現(xiàn)為不孕、性欲降低、月經(jīng)不規(guī)則或閉經(jīng)[15]。對(duì)于女性，高泌乳素血癥引起的性腺功能降低癥狀主要為月經(jīng)失調(diào)（如閉經(jīng)和月經(jīng)減少）。這些癥狀有助于患者識(shí)別高泌乳素血癥。服用抗精神病藥物治療期間的女性患者出現(xiàn)不孕、性欲減退或延遲青春期可能都與高泌乳素血癥導(dǎo)致性腺功能減退有關(guān)。對(duì)于存在高泌乳素血癥的絕經(jīng)前婦女，可以口服避孕藥提供外源雌激素調(diào)節(jié)月經(jīng)周期，但泌乳的癥狀可能仍然會(huì)持續(xù)。對(duì)于接受抗精神病藥物治療且有受孕需求的女性患者，需確認(rèn)抗精神病藥物在妊娠期間的安全性。如果是由于高泌乳素血癥導(dǎo)致排卵停止，促性腺激素排卵誘導(dǎo)或體外受精可被用來處理高PRL水平對(duì)排卵功能的抑制效應(yīng)。精神癥狀穩(wěn)定的女性患者，還可以使用多巴胺受體激動(dòng)劑，暫時(shí)性降低PRL水平，受孕結(jié)束后再停止使用。但是，多巴胺拮抗劑溴麥角環(huán)肽和卡麥角林可能誘發(fā)或加重原來的精神癥狀，需要謹(jǐn)慎使用[12]。另外，二甲雙胍已經(jīng)通過試驗(yàn)被證實(shí)，可以治療因高泌乳素血癥引起的閉經(jīng)（二甲雙胍通常用于治療胰島素抵抗、糖尿病、多囊卵巢綜合征不孕）。WU等[15]的研究中，84例由于抗精神病藥物治療引起閉經(jīng)的女性精神分裂癥患者輔助服用二甲雙胍治療6個(gè)月后，觀察其PRL水平明顯降低，二甲雙胍組月經(jīng)功能恢復(fù)率為66.7%，安慰劑組僅為4.8%。該研究中也證實(shí)PRL水平降低與月經(jīng)功能正?；哂邢嚓P(guān)性。然而，二甲雙胍降低PRL水平的機(jī)制尚不清楚，僅有較少證據(jù)表明二甲雙胍可以用于治療由藥物引起的高泌乳素血癥閉經(jīng)[16]。

4.3 骨質(zhì)疏松 在接受抗精神病藥物治療的患者中，眾多因素會(huì)引起骨質(zhì)流失，如吸煙、缺乏鍛煉和維生素D水平低等。但抗精神病藥物引起高泌乳素血癥所致的性腺功能減退，也是導(dǎo)致骨質(zhì)流失的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在15個(gè)研究中有9個(gè)（60.0%）研究檢驗(yàn)了抗精神病治療引起高泌乳素血癥和骨密度的關(guān)系[17]。服用抗精神病藥物引起的高泌乳素血癥使女性促性腺類固醇激素分泌減少，導(dǎo)致骨密度下降。使用雙能X線吸收儀測(cè)量骨密度，應(yīng)在患者高泌乳素血癥已經(jīng)存在一段時(shí)間后，即女性閉經(jīng)或月經(jīng)過少至少2次以上[18]。在沒有使用雌激素禁忌的情況下，絕經(jīng)前女性骨密度下降時(shí)應(yīng)該給予含有雌激素的避孕劑輔助治療。高泌乳素血癥的女性閉經(jīng)患者骨密度會(huì)降低，高泌乳素血癥的性腺功能正?；颊邉t不會(huì)[18]。多項(xiàng)研究表明，骨密度、雌激素水平降低和性腺功能降低有關(guān)，與單純的PRL水平升高性腺功能正常的患者并無關(guān)聯(lián)[19]。前瞻性研究表明，月經(jīng)狀態(tài)是脊髓骨量減少的一個(gè)重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。男性高泌乳素血癥引起的性腺功能減退也是骨質(zhì)疏松的一個(gè)危險(xiǎn)因素。對(duì)于高泌乳素血癥引起性腺功能減退的男性精神疾病患者，應(yīng)該篩選測(cè)量骨密度，如果確定骨質(zhì)流失，應(yīng)該考慮雄激素或其他替代治療[20]。

5 藥物引起的高泌乳素血癥的管理策略

阿立哌唑不同于其他抗精神病藥物，其不僅不引起高泌乳素血癥，而且還降低患者血清PRL水平，因此，可作為一種有前景的替代或輔助治療的抗精神病藥物[21]。有研究使用阿立哌唑替換當(dāng)前的抗精神病藥物，評(píng)估抗精神病藥物引起的高泌乳素血癥患者PRL水平。達(dá)到阿立哌唑治療劑量后，受試者繼續(xù)使用阿立哌唑治療4周，此前患者使用的抗精神病藥物被停斷的時(shí)間大概為（7.6±3.9）周。該項(xiàng)研究中，20例女性患者PRL水平從基線水平明顯降低，由基線（97.0±69.0）ng/mL降至（12.2±5.3）ng/L，切換使用阿立哌唑治療的患者PRL水平全部正?；?，月經(jīng)功能恢復(fù)[22]。在服用阿立哌唑期間，患者的臨床精神癥狀雖然沒有明顯改變，但不少患者出現(xiàn)了輕度至中度的不良反應(yīng)，包括緊張、震顫、惡心、靜坐不能、睡眠時(shí)間減少等。在一項(xiàng)多中心研究中，311例患者使用多種策略用于阿立哌唑替換患者現(xiàn)有抗精神病藥物以治療其高泌乳素血癥。這些策略包括：（1）開始使用阿立哌唑后，立即停止當(dāng)前的抗精神病藥物治療；（2）開始使用阿立哌唑后，在2周內(nèi)逐步減停先前所用抗精神病藥物；（3）在2周內(nèi)滴定阿立哌唑同時(shí)逐步減少當(dāng)前的抗精神病藥物治療。三組患者PRL水平都明顯降低，只有10例患者在阿立哌唑單獨(dú)或結(jié)合干預(yù)其他抗精神病藥物治療后仍然存在高泌乳素血癥。試驗(yàn)中大多數(shù)患者經(jīng)歷了輕度至中度的不良反應(yīng)，包括失眠、惡心、靜坐不能、焦慮、頭痛等。23例患者經(jīng)歷了嚴(yán)重不良反應(yīng)需要住院治療，但是只有4例是因此次研究藥物治療引起[23]。有研究顯示，使用阿立哌唑替換治療改善患者陽性和陰性精神病癥狀，并沒有證據(jù)表明精神分裂癥癥狀惡化。在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，輔助阿立哌唑治療因藥物引起的高泌乳素血癥精神分裂癥患者，其中超過80%患者的PRL水平恢復(fù)正常，63%的患者恢復(fù)月經(jīng)功能[24]。另外，一項(xiàng)多中心研究使用阿立哌唑治療精神分裂癥和分裂情感性障礙患者，結(jié)果表明，阿立哌唑組PRL水平較安慰劑組明顯降低[25]。

其他非典型抗精神病藥物，如喹硫平、奧氮平、魯拉西酮、阿塞那平和氯氮平（抗精神病藥物的一小類），僅引起PRL水平輕度增高或不增高，可作為替代某些引起PRL較大變化的抗精神病藥物[26]。臨床抗精神病藥物治療中，精神癥狀非常穩(wěn)定的患者使用其他抗精神病藥物進(jìn)行替換治療可能不合適。但在這種情況下，可嘗試使用阿立哌唑作為輔助治療。

阿立派唑?qū)咕癫∷幬镆鸬母呙谌樗匮Y進(jìn)行輔助治療時(shí)，存在劑量依賴效應(yīng)。一項(xiàng)研究對(duì)接受利培酮治療的女性精神分裂癥患者使用阿立哌唑進(jìn)行輔助治療，以降低其PRL水平?；颊咭婚_始使用小劑量阿立哌唑（劑量為3 mg/d），呈現(xiàn)劑量依賴的PRL水平降低，當(dāng)繼續(xù)增加阿立哌唑劑量到6 mg/d后，PRL水平的降低趨于穩(wěn)定[24]。

多巴胺受體激動(dòng)劑、溴麥角環(huán)肽和卡麥角林是治療PRL瘤的一線藥物。使用多巴胺受體激動(dòng)劑對(duì)抗精神病藥物引起高泌乳素血癥進(jìn)行治療的相關(guān)研究并不深入。然而，多巴胺受體激動(dòng)劑可引發(fā)精神疾病復(fù)發(fā)，應(yīng)用在精神病患者時(shí)需要謹(jǐn)慎。一項(xiàng)為期8周、對(duì)60例女性精神分裂癥患者中因藥物引起高泌乳素血癥的多中心研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺受體激動(dòng)劑并沒有導(dǎo)致精神病的惡化或錐體外系癥狀[27]。然而，該項(xiàng)研究存在樣本量太小、時(shí)間太短的弊端。

6 小 結(jié)

綜上所述，如果患者在接受抗精神病藥物的治療中出現(xiàn)高泌乳素血癥的癥狀和體征，應(yīng)該考慮為高泌乳素血癥。在精神疾病的患者中，性欲降低和性功能障礙癥狀的確定比較困難，因?yàn)檫@可能與復(fù)雜的個(gè)人原因，或是某些復(fù)雜的心理干擾有關(guān)，很難將其與性激素原因進(jìn)行區(qū)分。如果其與內(nèi)分泌功能障礙相關(guān)，測(cè)量PRL水平和性類固醇激素可以輔助判斷相關(guān)原因。精神藥物引起的高泌乳素血癥患者，出現(xiàn)性腺功能減退時(shí)應(yīng)該考慮類固醇激素替換治療，特別是在患者有骨質(zhì)流失的情況下。未使用抗精神病藥物而存在高PRL水平患者應(yīng)該給予核磁共振掃描垂體。阿立哌唑可作為一種抗精神病藥物的替代藥物，用于對(duì)抗精神病藥物引起的高泌乳素血癥的輔助治療。

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