楊 牧 李 樂(lè) 劉知音

（遼寧省檢驗(yàn)檢測(cè)認(rèn)證中心，遼寧沈陽(yáng)110036）

0 引言

計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理是GMP管理的重要組成部分，為了掌握我省藥品生產(chǎn)企業(yè)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理的實(shí)際情況，從而更有針對(duì)性地組織GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查，提出藥品生產(chǎn)監(jiān)管建議，促進(jìn)企業(yè)提升質(zhì)量管理水平，筆者對(duì)我省藥品生產(chǎn)企業(yè)的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理情況進(jìn)行了調(diào)研，收回有效調(diào)研問(wèn)卷43份。

1 調(diào)研背景

良好的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理是保證藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理過(guò)程中數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠，并處于客觀真實(shí)狀態(tài)的重要方面。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局于2015年5月26日正式發(fā)布了GMP附錄《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》[1-2]，自2015年12月1日起施行，附錄共5章24條，對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)及其數(shù)據(jù)管理提出了明確要求。但是，通過(guò)近兩年的企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)及數(shù)據(jù)管理方面仍存在追溯性差、風(fēng)險(xiǎn)控制有效性低等問(wèn)題[3-4]。

因此，針對(duì)上述情況筆者進(jìn)行了此次調(diào)研，旨在為藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的監(jiān)管和行業(yè)發(fā)展提供有益的技術(shù)參考。

2 調(diào)研方式及內(nèi)容

此次調(diào)研采用問(wèn)卷調(diào)研的方式；調(diào)研問(wèn)卷發(fā)放給GMP檢查員，在實(shí)施GMP跟蹤現(xiàn)場(chǎng)檢查過(guò)程中同步完成調(diào)研工作；調(diào)研問(wèn)卷是由GMP檢查員填寫(xiě)的，保證了調(diào)研信息的真實(shí)性和可靠性。此次調(diào)研共收回有效問(wèn)卷43份。

調(diào)研內(nèi)容主要包括三方面：（1）計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的系統(tǒng)管理，包括系統(tǒng)的配置、驗(yàn)證、權(quán)限設(shè)置、登錄受控情況等；（2）計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)生成數(shù)據(jù)的管理，包括審計(jì)追蹤的配置和使用、數(shù)據(jù)采集及處理時(shí)間鎖定、進(jìn)樣管理、手動(dòng)積分及備份管理等；（3）計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理配套的制度文件和人員培訓(xùn)情況。

3 調(diào)研結(jié)果

此次調(diào)研涉及的藥品生產(chǎn)企業(yè)類(lèi)別分別為口服固體制劑生產(chǎn)企業(yè)30家、無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)7家、原料藥生產(chǎn)企業(yè)5家、外用制劑生產(chǎn)企業(yè)1家；調(diào)研對(duì)象涵蓋了高風(fēng)險(xiǎn)品種、普通制劑及低風(fēng)險(xiǎn)品種的藥品生產(chǎn)企業(yè)，具有行業(yè)代表性。

調(diào)研數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示：在系統(tǒng)管理方面，系統(tǒng)配置和權(quán)限設(shè)置方面的管理情況良好，系統(tǒng)驗(yàn)證方面存在驗(yàn)證完成率低、藥品生產(chǎn)企業(yè)參與程度不高等問(wèn)題[5]；在數(shù)據(jù)管理方面，數(shù)據(jù)備份管理情況良好，審計(jì)追蹤配置比例較高，但審計(jì)追蹤結(jié)果利用度偏低，手動(dòng)積分控制情況需進(jìn)一步改善；制度和培訓(xùn)管理的總體情況較好，但個(gè)別制度建立比率較低。

3.1 系統(tǒng)管理

3.1.1 系統(tǒng)配置

43家企業(yè)共配置計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)349臺(tái)（套），其中液相色譜儀162臺(tái)（套）、氣相色譜儀59臺(tái)（套）、紅外分光光度計(jì)40臺(tái)（套）、原子吸收分光光度計(jì)37臺(tái)（套）、紫外分光光度計(jì)51臺(tái)（套）?，F(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)果顯示：43家企業(yè)的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)配置能夠滿(mǎn)足各自藥品質(zhì)量控制需求。

3.1.2 系統(tǒng)驗(yàn)證

43家企業(yè)中，16家完成了計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證工作，占調(diào)研總數(shù)的37%。其中，8家企業(yè)全部自主完成計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證工作，5家企業(yè)全部委托第三方進(jìn)行計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證，其余3家企業(yè)與第三方合作，共同完成了計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證工作。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示：自主完成計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證的比例較低，僅占調(diào)研總數(shù)的19%。已完成系統(tǒng)驗(yàn)證工作的企業(yè)均進(jìn)行了IQ、OQ、PQ確認(rèn)，個(gè)別企業(yè)在3Q確認(rèn)的基礎(chǔ)上，還進(jìn)行了拓展性的確認(rèn)工作。例如，某些藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)軟件安全設(shè)置、軟件審計(jì)追蹤、項(xiàng)目審計(jì)追蹤進(jìn)行了確認(rèn)；對(duì)UPS、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、災(zāi)難恢復(fù)進(jìn)行了確認(rèn)；對(duì)計(jì)算邏輯、誤刪圖譜數(shù)據(jù)恢復(fù)、斷電應(yīng)對(duì)進(jìn)行了確認(rèn)。

3.1.3 權(quán)限設(shè)置

43家企業(yè)中，42家企業(yè)對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)設(shè)置了用戶(hù)名和密碼，占調(diào)研總數(shù)的98%；只有1家企業(yè)未設(shè)置用戶(hù)名和密碼，無(wú)法控制無(wú)關(guān)人員登錄系統(tǒng)，系統(tǒng)管理存在較大風(fēng)險(xiǎn)。43家企業(yè)中，34家企業(yè)對(duì)系統(tǒng)設(shè)置了三級(jí)權(quán)限，占調(diào)研總數(shù)的79%；4家企業(yè)對(duì)系統(tǒng)設(shè)置了四級(jí)權(quán)限，占調(diào)研總數(shù)的9%；3家企業(yè)對(duì)系統(tǒng)設(shè)置了二級(jí)權(quán)限，占調(diào)研總數(shù)的7%；2家企業(yè)未對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行分級(jí)權(quán)限設(shè)置。

3.2 數(shù)據(jù)管理

3.2.1 審計(jì)追蹤

43家企業(yè)中，40家企業(yè)均不同程度地配置并啟用了審計(jì)追蹤功能，占調(diào)研總數(shù)的93%。其中，液相色譜儀配置審計(jì)追蹤的比例為83%，氣相色譜儀配置審計(jì)追蹤的比例為66%，原子吸收分光光度計(jì)配置審計(jì)追蹤的比例為46%，紅外分光光度計(jì)配置審計(jì)追蹤的比例為40%，紫外分光光度計(jì)配置審計(jì)追蹤的比例為31%。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示：紅外分光光度計(jì)和紫外分光光度計(jì)審計(jì)追蹤配置比例較低。28家企業(yè)能夠?qū)徲?jì)追蹤結(jié)果進(jìn)行利用，在批放行前對(duì)審計(jì)追蹤內(nèi)容進(jìn)行審核，占調(diào)研總數(shù)的65%。

3.2.2 數(shù)據(jù)控制

電子數(shù)據(jù)生成的時(shí)間均以電腦系統(tǒng)時(shí)間作為時(shí)間戳，因此準(zhǔn)確的電腦時(shí)間且修改權(quán)限的鎖定是保證數(shù)據(jù)可靠性的前提。43家企業(yè)中，39家企業(yè)均對(duì)系統(tǒng)時(shí)鐘和時(shí)區(qū)進(jìn)行了鎖定[6]，占調(diào)研總數(shù)的91%；43家企業(yè)中，17家企業(yè)對(duì)手動(dòng)積分情況進(jìn)行了控制，制定了相關(guān)的文件，占調(diào)研總數(shù)的40%；43家企業(yè)中，34家企業(yè)對(duì)多次進(jìn)樣進(jìn)行了控制，明確了多次進(jìn)樣的條件并建立了相關(guān)記錄，占調(diào)研總數(shù)的79%。

3.2.3 數(shù)據(jù)備份

43家企業(yè)均采用不同的方式對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了備份，占調(diào)研總數(shù)的100%。其中，31家企業(yè)使用移動(dòng)硬盤(pán)進(jìn)行備份，占調(diào)研總數(shù)的72%；3家企業(yè)使用服務(wù)器或?qū)Ｓ秒娔X進(jìn)行備份，占調(diào)研總數(shù)的7%；6家企業(yè)使用光盤(pán)或其他形式進(jìn)行備份，占調(diào)研總數(shù)的14%。

在備份周期方面，27家企業(yè)按月備份，占調(diào)研總數(shù)的63%；4家企業(yè)按周備份，占調(diào)研總數(shù)的9%；4家企業(yè)按日備份，占調(diào)研總數(shù)的9%；2家企業(yè)按季度備份，占調(diào)研總數(shù)的5%；2家企業(yè)每10天進(jìn)行一次備份，占調(diào)研總數(shù)的5%；1家企業(yè)每半年進(jìn)行一次備份，占調(diào)研總數(shù)的2%。

3.3 制度與培訓(xùn)

此次對(duì)GMP附錄《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》中規(guī)定的9項(xiàng)制度的制定情況進(jìn)行了調(diào)研，43家企業(yè)中，13家企業(yè)按要求制定了所有的制度文件，占調(diào)研總數(shù)的30%；23家企業(yè)制定了5項(xiàng)以上制度文件，占調(diào)研總數(shù)的53%。其中，39家企業(yè)制定了數(shù)據(jù)備份管理規(guī)程和人員職責(zé)/權(quán)限清單，占調(diào)研總數(shù)的91%；37家企業(yè)制定了計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)清單和計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)操作規(guī)程，占調(diào)研總數(shù)的86%；26家企業(yè)制定了計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)變更操作規(guī)程和變更記錄，占調(diào)研總數(shù)的60%；24家企業(yè)制定了系統(tǒng)應(yīng)急方案和系統(tǒng)故障/損壞處理操作規(guī)程，占調(diào)研總數(shù)的56%；23家企業(yè)制定了系統(tǒng)故障/損壞處理記錄，占調(diào)研總數(shù)的53%。

43家企業(yè)中，24家企業(yè)僅采用自學(xué)的方式進(jìn)行計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)相關(guān)法規(guī)及操作規(guī)程的培訓(xùn)，占調(diào)研總數(shù)的56%；15家企業(yè)外聘老師講授計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理的相關(guān)知識(shí)，占調(diào)研總數(shù)的35%；4家企業(yè)未進(jìn)行計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)相關(guān)的培訓(xùn)，占調(diào)研總數(shù)的9%。43家企業(yè)中，37家企業(yè)文件上規(guī)定的人員職責(zé)/權(quán)限與計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)中設(shè)置的權(quán)限一致，占調(diào)研總數(shù)的86%。

4 分析及建議

從此次調(diào)研及GMP跟蹤檢查總體情況來(lái)看，我省藥品生產(chǎn)企業(yè)的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理總體情況較好，基本符合GMP要求，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)，但在以下四個(gè)細(xì)節(jié)方面需要進(jìn)一步完善。

4.1 進(jìn)一步推進(jìn)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證工作

系統(tǒng)驗(yàn)證是確保計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)適用性和有效性的重要手段，GMP明確要求“應(yīng)當(dāng)在計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)生命周期中保持其驗(yàn)證狀態(tài)”[7]。調(diào)研結(jié)果顯示，我省現(xiàn)僅有37%的企業(yè)完成了系統(tǒng)驗(yàn)證工作，且藥品生產(chǎn)企業(yè)參與驗(yàn)證工作的比例偏低（26%）。

建議：在未來(lái)的藥品檢查中，持續(xù)強(qiáng)化系統(tǒng)驗(yàn)證方面的檢查，推動(dòng)藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施系統(tǒng)驗(yàn)證工作；并通過(guò)檢查對(duì)企業(yè)進(jìn)行針對(duì)性的技術(shù)指導(dǎo)，提升藥品生產(chǎn)企業(yè)在系統(tǒng)驗(yàn)證方面的技術(shù)自信和參與度，從而進(jìn)一步推進(jìn)企業(yè)結(jié)合“自身需求”來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證，而不是將驗(yàn)證工作全權(quán)委托第三方，“為了驗(yàn)證而驗(yàn)證”。

4.2 強(qiáng)化數(shù)據(jù)可靠性的檢查

強(qiáng)化數(shù)據(jù)可靠性的檢查，推進(jìn)審計(jì)追蹤結(jié)果在批放行過(guò)程中的應(yīng)用，可最大程度地避免藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。數(shù)據(jù)可靠性要素包括真實(shí)準(zhǔn)確、清晰可溯、同步記錄、歸屬至人、完整持久，截至目前，審計(jì)追蹤是確保數(shù)據(jù)可靠的最有效的技術(shù)手段[8]。

建議：在未來(lái)的藥品檢查中，對(duì)于審計(jì)追蹤功能配置較低的紅外分光光計(jì)和紫外分光光度計(jì)生成的數(shù)據(jù)，需強(qiáng)化數(shù)據(jù)可靠性，特別是對(duì)數(shù)據(jù)追溯性的檢查，確認(rèn)其現(xiàn)有的數(shù)據(jù)可靠性措施能否滿(mǎn)足要求。同時(shí)，進(jìn)一步推動(dòng)企業(yè)對(duì)審計(jì)追蹤結(jié)果的充分利用，定期或不定期地對(duì)審計(jì)追蹤結(jié)果進(jìn)行回顧或評(píng)估，將其納入藥品批放行過(guò)程中，最大程度地保障市售藥品質(zhì)量。

4.3 強(qiáng)化對(duì)手動(dòng)積分的檢查

強(qiáng)化對(duì)手動(dòng)積分的檢查，促進(jìn)企業(yè)完善數(shù)據(jù)管理。手動(dòng)積分是藥品檢驗(yàn)過(guò)程中的必要環(huán)節(jié)，特別是對(duì)于成分比較復(fù)雜的中藥制劑，為了保證檢測(cè)數(shù)據(jù)的可靠性，必要時(shí)需要進(jìn)行手動(dòng)積分，但手動(dòng)積分不能影響藥品檢驗(yàn)結(jié)論。調(diào)研結(jié)果顯示：僅40%的企業(yè)對(duì)手動(dòng)積分進(jìn)行了控制。

建議：在未來(lái)的藥品檢查中，重點(diǎn)關(guān)注企業(yè)對(duì)手動(dòng)積分的管理情況，督促藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)手動(dòng)積分進(jìn)行必要的控制，制定手動(dòng)積分相關(guān)的管理制度和操作規(guī)程，明確手動(dòng)積分的條件、職責(zé)、操作、處理、記錄等一系列活動(dòng)的要求，從而避免主觀惡意實(shí)施手動(dòng)積分、篡改數(shù)據(jù)的違規(guī)情況。

4.4 強(qiáng)化風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，進(jìn)一步完善制度文件的制定

制度文件是藥品質(zhì)量體系建設(shè)、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基石[9]。調(diào)研結(jié)果顯示：僅30%的企業(yè)按GMP要求制定了計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理相關(guān)的所有制度文件，其他企業(yè)的制度文件均有不同程度的缺失。特別是《系統(tǒng)應(yīng)急方案》《系統(tǒng)故障/損壞的處理操作規(guī)程》《系統(tǒng)故障/損壞的處理記錄》3個(gè)文件（記錄）的制定比率較低。

建議：在未來(lái)的藥品檢查中，檢查組應(yīng)對(duì)此情況予以關(guān)注，敦促企業(yè)牢固樹(shù)立風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，進(jìn)一步完善制定系統(tǒng)異常情況管理的相關(guān)制度文件。

5 結(jié)語(yǔ)

從我省藥品生產(chǎn)企業(yè)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理的實(shí)際情況來(lái)看，藥品生產(chǎn)全過(guò)程中計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的有效應(yīng)用仍需加強(qiáng)，如何將系統(tǒng)管理、數(shù)據(jù)管理與制度培訓(xùn)有機(jī)結(jié)合且不流于形式是藥企和監(jiān)管部門(mén)的工作重點(diǎn)和難點(diǎn)，制藥行業(yè)應(yīng)在未來(lái)持續(xù)改進(jìn)和提高計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的應(yīng)用。