鄔美翠 陸林 林祖近 蔡海鵬 陳磊

[摘要]目的探索血清糖化白蛋白（GA）與內(nèi)源性分泌型糖基化終產(chǎn)物受體（esRAGE）比值對糖尿病冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄風(fēng)險(xiǎn)臨床評估的價(jià)值。方法選擇住院行冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)的冠心病合并糖尿病患者共60例（其中男41例、女19例），根據(jù)支架術(shù)后隨訪復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果有無支架內(nèi)再狹窄分成兩組：冠心病合并2型糖尿病支架內(nèi)再狹窄組（再狹窄組，n=25）、冠心病合并2型糖尿病無支架內(nèi)再狹窄組（無再狹窄組，n=35），分別檢測血清e(cuò)sRAGE與GA水平，計(jì)算GA/esRAGE比值。結(jié)果esRAGE水平再狹窄組明顯低于無再狹窄組（0.19±0.07 vs. 0.26±0.08，P<0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。GA/esRAGE比值在再狹窄組明顯高于無再狹窄組（1.26±0.58 vs. 0.90±0.32，P<0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而GA水平在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論GA與esRAGE比值對預(yù)測冠心病合并糖尿病患者支架術(shù)后再狹窄有重要臨床意義。

[關(guān)鍵詞]內(nèi)源性分泌型糖化終末產(chǎn)物受體;糖化白蛋白;糖尿病;冠心病;支架內(nèi)再狹窄

中圖分類號：R587.1;R541.4文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A文章編號：1009-816X（2018）06-0465-04

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2018.06.007

隨著藥物支架的出現(xiàn)，支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率明顯降低，但較單純冠心病患者，合并糖尿病的冠心病患者冠狀動(dòng)脈支架再狹窄仍是介入醫(yī)生臨床面對的棘手問題。合并糖尿病的冠心病患者有更高的臨床心血管死亡和冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄率風(fēng)險(xiǎn)。研究表明糖尿病患者糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）與其受體（晚期糖基化終末產(chǎn)物受體receptor of advanced glycation end products，RAGE）結(jié)合可以介導(dǎo)一系列病理作用，促進(jìn)糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，是糖尿病血管病變的致病因素。RAGE是一種存在于平滑肌細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等表面的免疫球蛋白超家族的多配體受體，研究證實(shí)有三種剪接變體，其中一種由于缺少跨膜結(jié)構(gòu)區(qū)而分泌到細(xì)胞外，可在循環(huán)中檢測到，即內(nèi)源性分泌型糖基化終產(chǎn)物受體（endogenous secretory receptor of advanced glycation end products，esRAGE）[1]。esRAGE廣泛分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞、胰腺β細(xì)胞，單核巨噬細(xì)胞、動(dòng)脈壁等，esRAGE具有抑制RAGE作用，能與AGE結(jié)合并中和AGE介導(dǎo)的病理作用，是血管結(jié)構(gòu)和功能的保護(hù)性因素[2，3]，兩者的失衡可能是糖尿病并發(fā)癥進(jìn)展的關(guān)鍵因素，Prasad[1]曾提出應(yīng)用AGEs/esRAGE值可能是臨床糖尿病并發(fā)癥預(yù)測的有用指標(biāo)。目前AGE測定復(fù)雜，不便于臨床檢測，臨床易于檢測的糖化白蛋白（glycated albumin，GA）是一種早期糖化產(chǎn)物，在一定程度上能反映糖尿病患者AGE的水平。本研究旨在探索GA、esRAGE比值在冠心病合并糖尿病患者冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的評估價(jià)值。

1資料與方法

1.1一般資料：選擇2011年9月至2014年9月于我院心內(nèi)科住院經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影明確符合冠狀動(dòng)脈介入適應(yīng)證，并行冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)的冠心病患者，根據(jù)病史及糖耐量試驗(yàn)等檢查明確診斷合并有糖尿病者，排除1型糖尿病，支架術(shù)后9～12個(gè)月接受隨訪復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影共60例患者（其中男41例，女19例），根據(jù)造影結(jié)果有無支架內(nèi)再狹窄將上述患者分成以下兩組：冠心病合并2型糖尿病支架內(nèi)再狹窄組（再狹窄組）25例，男16例，女9例，年齡44～82歲;冠心病合并2型糖尿病無支架內(nèi)再狹窄組（無再狹窄組）35例，男25例、女10例，年齡50～83歲;根據(jù)WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)：2型糖尿病為空腹血糖水平>7.0mmol/L或餐后兩小時(shí)血糖水平>11.1mmol/L，或既往診斷糖尿病目前正服用降糖藥物或接受胰島素治療。

1.2方法：冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后9～12個(gè)月隨訪復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影，并于造影前留取患者靜脈血5mL，予3000轉(zhuǎn)/分離心10分鐘后，抽取血清儲(chǔ)存于-80°冰箱備存。esRAGE測定采用高敏酶聯(lián)免疫測定（ELISA）法測定，采用人esRAGE ELISA試劑盒（Phoenix Biotech Co LTD，USA）。糖化白蛋白測定使用Lucica糖基化白蛋白檢測試劑盒（Asahi Kasei Pharma，Japan）。冠心病支架內(nèi)再狹窄定義為支架植入術(shù)后，隨訪期間復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影提示支架內(nèi)或支架兩端5mm范圍內(nèi)管腔直徑狹窄≥50%。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS19.0版統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料結(jié)果以（x-±s）表示，兩組之間采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般臨床特征及生化指標(biāo)比較：兩組合并高血壓、高脂血癥、性別等危險(xiǎn)因素比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）?？崭寡撬皆侏M窄組高于無再狹窄組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），再狹窄組吸煙比例高于無再狹窄組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。其余生化指標(biāo)兩組間無明顯差異。兩組冠狀動(dòng)脈的病變支數(shù)比較也差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

3討論

已知冠心病合并糖尿病患者支架術(shù)后有更高的再狹窄率，但對于糖尿病促進(jìn)支架再狹窄的機(jī)制目前尚不清楚，眾多研究表明長期高糖環(huán)境形成的各種糖化產(chǎn)物在糖尿病各種并發(fā)癥形成過程中扮演重要角色。糖尿病動(dòng)物模型研究提示AGE及其受體介導(dǎo)支架術(shù)后血管重塑并促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，促進(jìn)支架再狹窄發(fā)生[4]。支架術(shù)后血管內(nèi)皮損傷后，AGE與單核細(xì)胞表面的RAGE相互作用，可促進(jìn)炎癥細(xì)胞向損傷病變的遷移，促進(jìn)生長因子和細(xì)胞因子的釋放，引起血管平滑肌細(xì)胞趨化遷移并增殖，并觸發(fā)活性氧產(chǎn)生并上調(diào)多功能轉(zhuǎn)錄因子NF-kB，最后通過上調(diào)β轉(zhuǎn)化生長因子增加細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生[4，5]，從而促進(jìn)糖尿病患者支架術(shù)后新生內(nèi)膜動(dòng)脈硬化的發(fā)生發(fā)展，且目前普遍認(rèn)為新生內(nèi)膜增殖是支架再狹窄的主要機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)定型心絞痛患者支架術(shù)前AGE水平可預(yù)測支架再狹窄[6]，AGE升高與支架術(shù)后支架內(nèi)徑丟失及支架再狹窄有關(guān)[7]。研究表明GA在一定程度上與AGE一樣能介導(dǎo)炎癥、改變細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，促進(jìn)氧化應(yīng)激，使內(nèi)皮功能損傷、刺激平滑肌細(xì)胞增殖遷移、誘發(fā)和促進(jìn)動(dòng)脈硬化的發(fā)生發(fā)展，在糖尿病血管并發(fā)癥及支架再狹窄的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用[8，9]。esRAGE是RAGE分泌到細(xì)胞外變體之一，廣泛分布于內(nèi)皮細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞和血管壁等，能與AGE結(jié)合抑制其產(chǎn)生的病理作用[3]。研究發(fā)現(xiàn)esRAGE水平降低與糖尿病冠狀動(dòng)脈硬化發(fā)生及斑塊進(jìn)展、頸動(dòng)脈中層厚度及糖尿病腎病等發(fā)生發(fā)展有關(guān)[10，11];esRAGE可抑制糖尿病患者因氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的斑塊形成[12]，提高esRAGE水平及針對AGE、RAGE的治療有利于防治動(dòng)脈硬化的發(fā)生發(fā)展[13]。之前研究發(fā)現(xiàn)糖尿病冠狀動(dòng)脈多支嚴(yán)重病變及糖尿病支架再狹窄患者GA明顯升高而esRAGE降低，考慮GA升高與esRAGE降低與糖尿病患者發(fā)生血管嚴(yán)重并發(fā)癥及支架術(shù)后再狹窄有關(guān)[14，15]。

本研究發(fā)現(xiàn)糖尿病合并冠心病再狹窄組空腹血糖偏高，而糖化血紅蛋白和GA在兩組間均無顯著差異，與既往研究結(jié)果不同。而在冠心病合并糖尿病再狹窄組患者esRAGE水平明顯低于無再狹窄組，同時(shí)在再狹窄組GA/esRAGE比值顯著增高，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示GA與esRAGE兩者失衡可能是促進(jìn)糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素。糖尿病患者由于長期高糖環(huán)境及各種糖化產(chǎn)物及其受體所致病理作用下，而機(jī)體本身用于抵御致病因素的保護(hù)機(jī)制的削弱才是促進(jìn)糖尿病冠脈支架再狹窄發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，如何保持兩者的平衡可能是防治糖尿病冠心病支架再狹窄的基礎(chǔ)。因此聯(lián)合測定冠心病合并糖尿病患者血清GA和esRAGE水平，計(jì)算應(yīng)用GA/esRAGE比值可評估臨床合并糖尿病冠心病患者支架術(shù)后發(fā)生支架再狹窄的相對風(fēng)險(xiǎn)。

本研究兩組患者支架術(shù)后均接受阿司匹林、波立維雙重抗血小板、阿托伐他汀或瑞舒伐他汀強(qiáng)化降脂，同時(shí)予以降糖及冠心病二級預(yù)防用藥等治療，可以解釋兩組患者血脂水平基本無差異。本研究兩組間糖化血紅蛋白及糖化白蛋白無差異，空腹血糖有差異，糖化血紅蛋白和糖化白蛋白在一定程度上反應(yīng)患者一段時(shí)間內(nèi)的血糖控制情況，入院后空腹血糖反應(yīng)該時(shí)間點(diǎn)的血糖水平，相對影響因素較多，故不敢貿(mào)然下結(jié)論空腹血糖與支架再狹窄有關(guān)，不過空腹血糖水平是否在糖尿病患者冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后再狹窄中發(fā)揮作用尚有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)論證。

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（收稿日期：2018-7-27）