李曉旭 榮斌 張金迪 郭尚敬

【摘要】貝伐珠單抗（Bevacizumab）是一種單克隆抗體，其作用機(jī)制主要通過干擾腫瘤細(xì)胞的供血血管發(fā)揮作用，從而達(dá)到抑制腫瘤生長的目的。它是首個(gè)被美國FDA批準(zhǔn)用于治療晚期結(jié)直腸癌的抗血管生成藥物，也是晚期結(jié)直腸癌治療的首選藥物。目前，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率較高，在傳統(tǒng)的結(jié)直腸癌治療過程中，如外科手術(shù)、常規(guī)化療或放療雖能改變部分患者的生存率，然而總體生存率普遍較低，5年生存率不足10%，因此靶向藥物聯(lián)合化療手段已經(jīng)成為轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者的首選療法。由于貝伐珠單抗靶向性強(qiáng)、療效好、副作用少等優(yōu)勢(shì)，給癌癥患者的臨床治療帶來新希望，該藥物可直接作用于腫瘤部位從而減少對(duì)正常組織的損傷，降低毒副作用。本文主要綜述了貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌中的臨床療效并闡述了可能引發(fā)的不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】貝伐珠單抗;化療;結(jié)直腸癌;毒副作用

【中圖分類號(hào)】R735.34 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2018.34..03

1 貝伐珠單抗概述

貝伐珠單抗又被稱為安維汀，是由羅氏公司研發(fā)的一種單克隆抗體，在2004 年通過了美國 FDA 的批準(zhǔn)，并在美國獲得上市，是目前世界上第一個(gè)被用于抑制血管生長的單克隆抗體藥物。其作用機(jī)制主要是特異性的與VEGF結(jié)合來抑制血管內(nèi)皮生長因子的生成，阻斷腫瘤營養(yǎng)供給，通過抑制腫瘤細(xì)胞的生長以達(dá)到“餓死”腫瘤的目的。目前，貝伐珠單抗已經(jīng)被批準(zhǔn)用于晚期結(jié)直腸癌、乳腺癌、胃癌、腎癌、非小細(xì)胞肺癌等多種晚期腫瘤的治療，為了進(jìn)一步提高臨床用藥安全性，通常會(huì)與常規(guī)化療藥物聯(lián)用以達(dá)到消滅腫瘤的目的。據(jù)報(bào)道，貝伐珠單抗結(jié)合化療藥物，在一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，他們的總生存率可延長近5個(gè)月;在二線治療階段，患者的總生存期大約可延長2個(gè)月，這與常規(guī)化療相比不僅延長了其生存期，而且還提高了癌癥患者的生存質(zhì)量。

貝伐珠單抗于2010年在我國批準(zhǔn)上市并開始用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療，它主要通過改變腫瘤內(nèi)血管和降低間質(zhì)壓力以增加化療藥物的傳送發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用[1]。經(jīng)過多次臨床試驗(yàn)，貝伐珠單抗聯(lián)合化療手段已經(jīng)成為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線、二線治療的首選，并且已經(jīng)取得了顯著的療效。例如伊立替康聯(lián)合5-FU/LV[2]以及奧利沙伯聯(lián)合5-FU/LV再聯(lián)合貝伐珠單抗，使患者的總生存期和無進(jìn)展生存期均得以明顯延長，使用奧利沙伯聯(lián)合卡培他濱再聯(lián)合貝伐珠單抗和僅僅使用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱可以更好地提高癌癥患者的PFS。

2 貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌中的作用

結(jié)直腸癌屬于世界范圍內(nèi)的高發(fā)性惡性腫瘤，治愈困難且極易發(fā)生轉(zhuǎn)移，發(fā)病率占全球癌癥的第三位[3]一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移現(xiàn)象其預(yù)后效果極差，這也是治療失敗的原因之一。之前，傳統(tǒng)的抗癌藥物主要作用于細(xì)胞分化和DNA的復(fù)制，雖然可以達(dá)到一定療效，但通常伴隨各種各樣的并發(fā)癥。21世紀(jì)，隨著對(duì)抗腫瘤藥物的不斷研究和分子生物學(xué)的發(fā)展，全球抗體藥物迅猛增長[4]，人們逐漸意識(shí)到細(xì)胞癌變的本質(zhì)是信號(hào)傳導(dǎo)通路的失調(diào)導(dǎo)致細(xì)胞無限增值，研發(fā)熱點(diǎn)也開始從細(xì)胞毒藥物轉(zhuǎn)向抗腫瘤分子的靶向治療，抗腫瘤靶向藥物因其良好的臨床表現(xiàn)和極佳的生物靶向性，穩(wěn)居抗腫瘤藥物的前三位[5]。

貝伐單抗是FDA批準(zhǔn)的第1個(gè)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的重組人VEGF 抗體，其臨床效果顯著，它作為一種抗腫瘤靶向藥物，在結(jié)直腸癌中可以精確地抑制VEGF的生物活性，通過特異性的阻斷血管內(nèi)皮生長因子，使腫瘤血管退化，持續(xù)破壞已經(jīng)存在的新生血管網(wǎng)由此來抑制新生血管的生成，這樣也就可以使化療藥更容易地釋放到腫瘤內(nèi)部以發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。同時(shí)，貝伐珠單抗還能抑制內(nèi)皮干細(xì)胞的補(bǔ)充，改善腫瘤缺氧的環(huán)境，以減少對(duì)VEGF分泌的刺激，從而抑制新生血管的形成。以貝伐珠單抗為代表的分子靶向藥物為晚期結(jié)直腸癌患者帶來新的曙光。1985年～2005年，1368例不同程度的結(jié)直腸癌患者的5年生存率分別為90.1%（Ⅰ期），72.6%（Ⅱ期），53.8%（Ⅲ期）和10.4%（Ⅳ期）[6]。目前，貝伐珠單抗聯(lián)合化療已被確認(rèn)為是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌典型的治療模式。

3 貝伐珠單抗聯(lián)合化療在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療中的優(yōu)勢(shì)

常規(guī)化療的目的是殺死可以無限增殖且快速轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞，但由于藥效遍布全身，他們也會(huì)侵襲正常的細(xì)胞組織，比如骨髓里的血細(xì)胞及消化道和毛囊里的細(xì)胞。導(dǎo)致患者毛發(fā)脫落等一系列并發(fā)癥，還會(huì)損害心臟、腎臟、肝臟及神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞，某些毒副作用甚至?xí)赡軐?duì)人體器官造成永久性的傷害;另外，有些化療手段會(huì)引起滯后反應(yīng)，可能多年后才顯示出第二癌癥。而在化療中加入貝伐珠單抗與單純化療相比不僅可以減少毒副作用的發(fā)生而且還能明顯延長轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的腫瘤無進(jìn)展生存期。來自美國的歐洲工業(yè)技術(shù)研究以及納入了包括歐洲、加拿大和澳大利亞多個(gè)中心的BEAT研究等均提示貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于一線治療給患者帶來了生存獲益，中位無進(jìn)展生存期在9.9～10.8個(gè)月，mOS達(dá)到22.7～25.5個(gè)月[7]。德國多中心共納入1777例晚期結(jié)直腸癌患者的觀察研究，經(jīng)長達(dá)4年的隨訪，結(jié)果提示奧沙利鉑聯(lián)合貝伐珠單抗和伊立替康聯(lián)合貝伐珠單抗兩組的中位無進(jìn)展生存期分別為10.6個(gè)月和10.4個(gè)月[8]。這表明使用貝伐珠單抗確實(shí)可以提高患者的生存期。

貝伐珠單抗在保證療效的情況下還能提高患者的生活質(zhì)量，最大程度的延緩病情的持續(xù)惡化，它可作用于疾病的三個(gè)階段：在前期，當(dāng)藥物作用于腫瘤細(xì)胞時(shí)，可導(dǎo)致腫瘤血管退化，從而減小腫瘤體積;中期階段，可以讓存活的形態(tài)紊亂且管壁通透性強(qiáng)的腫瘤血管逐漸趨向正常化，將化療藥物更有效地傳遞進(jìn)腫瘤組織內(nèi)部，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性;后期，貝伐珠單抗可進(jìn)一步抑制和腫瘤相關(guān)的血管新生[9]?？傊?，貝伐珠單抗聯(lián)合化療手段在治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中優(yōu)勢(shì)明顯，不論是在哪一治療階段均可使患者從中獲益，尤其是在一線以及維持治療的患者中效果更加明顯，且不良反應(yīng)可以耐受。

4 貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌治療中的不良反應(yīng)

4.1 高血壓

高血壓是貝伐珠單抗治療中最常見的不良反應(yīng)之一，發(fā)病率極高，約占總發(fā)生率的8%～67%[10]，其中3級(jí)以上高血壓的發(fā)生率為5%～18%。同時(shí)高血壓也是心血管疾病和腎功能衰竭的主要危險(xiǎn)因素，但目前臨床研究中，并無因高血壓致死的病例報(bào)道。發(fā)生機(jī)制可能與貝伐珠單抗抑制VEGF從而導(dǎo)致血管阻力增加、血管壁通透性增加相關(guān)。還有人認(rèn)為因貝伐珠導(dǎo)致的高血壓的發(fā)病率可能與年齡大小相關(guān)，隨著年齡增長發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì);另有研究表明，血管內(nèi)皮生長因子可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生前列環(huán)素和一氧化氮來舒緩血管從而發(fā)揮維持血壓的作用，通過抑制VEGF可以導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。目前為止，貝伐珠單抗導(dǎo)致高血壓的確切機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究。

一般來說，由貝伐珠單抗而引發(fā)高血壓的情況，患者完全可以根據(jù)自己的身體狀況采取相應(yīng)的措施。首先，患者可以口服一些降壓藥，如卡托普利、氨酰心安、吲噠帕胺等以對(duì)高血壓進(jìn)行充分抑制。對(duì)于使用降壓藥無效或者引發(fā)其它更嚴(yán)重現(xiàn)象的患者應(yīng)立即停止繼續(xù)使用貝伐珠單抗進(jìn)行治療。而對(duì)于有過高血壓病史的患者要遵醫(yī)囑，在使用此藥之前要做好血壓監(jiān)測(cè)，如果血壓一直保持平穩(wěn)則可繼續(xù)使用。

4.2 蛋白尿

蛋白尿也是貝伐珠單抗的主要不良反應(yīng)，貝伐珠單抗聯(lián)合化療組蛋白尿發(fā)生率約為26.5%[11]，單純化療組的蛋白尿發(fā)生率約為21.7%[12]，而嚴(yán)重的蛋白尿病例非常少。通常有高血壓病史的患者患蛋白尿的幾率會(huì)有所增加，發(fā)病機(jī)理可能與貝伐珠單抗會(huì)導(dǎo)致腎小球細(xì)胞增值能力降低、通透性增加、腎小球?yàn)V液中蛋白質(zhì)濃度增加從而導(dǎo)致了腎小管功能障礙，引發(fā)蛋白尿的產(chǎn)生。因此，有研究認(rèn)為貝伐珠單抗導(dǎo)致蛋白尿發(fā)生的原因可能與腎臟對(duì)蛋白的濾過功能有關(guān)。腎臟是人類的重要器官，藥物及代謝物排泄，學(xué)鹽濃度調(diào)解都需要通過腎臟進(jìn)行。因此，患者在使用貝伐珠單抗之前一定要進(jìn)行腎臟功能監(jiān)測(cè)以免發(fā)生不必要的危險(xiǎn)。

4.3 血栓形成

貝伐珠單抗作為一種單克隆抗體，可阻斷血管生成的起始過程，從而明顯提高患者腦血管疾病、心絞痛、心肌梗死等危險(xiǎn)性疾病的發(fā)生，這也是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的原因之一。其可能的機(jī)制是貝伐單抗導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡且抑制了內(nèi)皮細(xì)胞的再生，嚴(yán)重破壞了血管的完整性，進(jìn)而使血管內(nèi)皮下的促凝血磷脂暴露并與多種細(xì)胞因子聚集，最終引發(fā)血栓形成;貝伐單抗還可促進(jìn)腫瘤組織釋放大量的促凝血物質(zhì)和致炎細(xì)胞因子，導(dǎo)致血管損傷和原位血栓形成。血栓又可分為動(dòng)脈和靜脈血栓兩種，對(duì)于靜脈血栓栓塞達(dá)到四級(jí)以上或者發(fā)生動(dòng)脈血栓栓塞的患者應(yīng)立即停用此藥物，可換用西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康進(jìn)行治療。此外，在實(shí)際的臨床應(yīng)用中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療的毒副作用還包括皮疹、下頜骨壞死、肝腎功能損害等，但是并不影響治療進(jìn)程，且患者的耐受性良好。

綜上所述，貝伐珠單抗引起的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相對(duì)較低，但是對(duì)極少數(shù)患者，動(dòng)脈血栓等不良事件可能是致命的，需引起足夠重視。在臨床應(yīng)用中必須全面評(píng)估，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)其抗腫瘤療效與可能發(fā)生的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，做好監(jiān)測(cè)和預(yù)防，盡可能避免不良反應(yīng)的發(fā)生，使貝伐珠單抗在腫瘤治療中更好的為患者帶來生存獲益。

5 結(jié) 論

當(dāng)前，在中國結(jié)直腸癌的發(fā)病率呈逐年上升的現(xiàn)狀下，貝伐珠單抗作為世界上首個(gè)批準(zhǔn)的VEGF抗體，已經(jīng)從根本上改變了我們傳統(tǒng)的抗癌模式。貝伐珠單抗聯(lián)合化療的臨床應(yīng)用也給患者帶來了顯著療效，而且毒副作用發(fā)生率較低，大部分患者的不良反應(yīng)為輕到中度，且患者的耐受性相對(duì)較好。這不僅提高了患者的無進(jìn)展生存期，而且總生存期也有所延長，使患者看到了新的曙光。但是，與其他抗腫瘤藥物相比，貝伐珠單抗所獨(dú)有的不良反應(yīng)也應(yīng)該引起我們的足夠重視，對(duì)有高血壓、蛋白尿、血栓病史的患者一定要提前做好檢測(cè)，謹(jǐn)慎使用。由于當(dāng)前的研究結(jié)果尚未證實(shí)貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌術(shù)后輔助治療中能否改善患者的預(yù)后情況。因此，在未來的研究中還需要進(jìn)一步探究不同靶向治療藥物的最佳治療模式，更深入的認(rèn)識(shí)腫瘤血管的特性從而發(fā)現(xiàn)有效并且特異性的檢測(cè)指標(biāo)，再通過臨床研究加以驗(yàn)證，以實(shí)現(xiàn)對(duì)結(jié)直腸癌的治療效果的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)，爭(zhēng)取可以更快速精確的打擊腫瘤細(xì)胞而又能盡量避免對(duì)其它組織器官的損害。

參考文獻(xiàn)

[1] Jain RK.Normalizing tumor vasculature with anti-angiogenic therapy：a new paradiagm for combination therapy[J].Nat Med，2001，7：987-989.

[2] HURWITZ H，F(xiàn)EHRENBACHER L，NOVOTNY W，et al.Bevacizumab plus irinotecan，fluorouracil，and leucovorin for metastatic colorectal cancer[J].N Engl J Med，2004，350（23）：2335-2342.

[3] Torre LA，Bray F，Siegel RL，et al.Global cancer statistics，2012[J].CA Cancer J Clin，2015，65（2）：87-108.

[4] 張 弢，陳 衛(wèi)，浦 迪，等.抗體藥物研究進(jìn)展與趨勢(shì)[J].中國新藥雜志，2008，17（9）：713.

[5] 田 紅，肖桂芝，劉永貴.抗腫瘤藥物市場(chǎng)分析[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2013，28（3）：425-427.

[6] Yi CH，Ge WT，Huang YQ，et al.TNM classification and prognostic factors of 1368 patients with colorectal cancer[J].Chinese Journal of Clinical Oncology，2012，9（9）：597-601.

[7] 程 剛，張 力.貝伐珠單抗治療非小細(xì)胞肺癌的相關(guān)不良反應(yīng)及處理原則[J].中國肺癌雜志2010，13（6）：563-567.

[8] Stein A，Petersen V，Schulze M，et al.Bevacizumab plus chemotherapy as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer：results from a large German community-based observational cohort study [J].Acta Oncol，2015，54（2）：171-178.

[9] Jain RK.A new target for tumor therapy[J].N Engl J Med，2009，360（25）：2669-2671.

[10] 葛飛嬌，徐建明.貝伐單抗治療惡性腫瘤相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制及處理方法[J].中華腫瘤雜志，2010，32（7）：481-486.

[11] 王 鵬，陳 震，黃雯霞.抗VEGF單抗Avastin （bevacizumab）在腫瘤治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展[J].國外醫(yī)學(xué)，腫瘤學(xué)分冊(cè)，2004，31（增刊）;1.

[12] Hurwitz H，F(xiàn)ehrenbacher L，Novotny WN，et al.Bevacizumab plus irinotecan，fluorouracil，and leucovorin for metastatic colorectal cancer[J].Engl J Med，2004，350（23）：2335-2342.

本文編輯：劉欣悅