李妍 侯麗輝 張美微

[摘要] 多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期女性最常見的內(nèi)分泌疾病，多始于青春期。青春期PCOS是目前備受婦科及兒科內(nèi)分泌學家關(guān)注的疾病，因其臨床特征與青春期生理性表現(xiàn)重疊，診斷標準目前尚存在爭議。目前對青春期PCOS診斷，《多囊卵巢綜合征中國診療指南》推薦必須同時符合2003年鹿特丹診斷標準中的3個指標，同時應排除其他導致雄激素水平升高的病因及其他引起排卵障礙的疾病。青春期PCOS的治療應根據(jù)其臨床癥狀及體征的不同，采用多種治療方法聯(lián)合的策略，調(diào)整月經(jīng)周期，糾正性激素及糖脂代謝異常，改善其他臨床癥狀并預防遠期并發(fā)癥的發(fā)生。近年來，除生活方式調(diào)整、口服避孕藥和胰島素增敏劑等治療方案外，補充替代醫(yī)學療法如自然療法、瑜伽、穴位埋線和耳穴壓籽也逐步應用于青春期PCOS的干預，且獲得了良好的療效。本文就青春期PCOS國內(nèi)外診治進展進行綜述。

[關(guān)鍵詞] 青春期；多囊卵巢綜合征；診斷標準；治療策略

[中圖分類號] R711.75 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）12（a）-0041-04

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期婦女最常見的內(nèi)分泌代謝異常性疾病[1]，其發(fā)病可引起女性生殖功能異常，增加代謝綜合征、心腦血管疾病及惡性腫瘤的發(fā)生，并且嚴重影響女性心理健康[2]。PCOS發(fā)病于青春期，但其發(fā)病原因尚不清楚，因此其診斷標準及治療策略尚存在爭議[1，3-7]。本文就其國內(nèi)外研究進展綜述如下：

1 診斷標準

由于PCOS病因復雜，臨床表現(xiàn)存在高度異質(zhì)性，故對于青春期PCOS尚未有公認的診斷標準。

2012年歐洲人類生殖及胚胎學會（ESHRE）和美國生殖醫(yī)學會（ASRM）發(fā)表的關(guān)于青春期PCOS診斷共識[1]、2016年我國全國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)企業(yè)管理協(xié)會婦幼健康產(chǎn)業(yè)分會生殖內(nèi)分泌學組發(fā)表的《青春期PCOS診治共識》[5]以及2018年中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會內(nèi)分泌學組及指南專家組制訂的《PCOS中國診療指南》[6]，一致推薦青春期PCOS診斷標準必須同時符合2003年鹿特丹診斷標準中的全部3個指標，包括高雄表現(xiàn)、初潮后月經(jīng)稀發(fā)持續(xù)至少2年或閉經(jīng)、超聲下卵巢體積增大（>10 cm3）；同時應排除其他導致雄激素水平升高的病因（包括先天性腎上腺皮質(zhì)增生、Cushing綜合征、分泌雄激素的腫瘤等）、其他引起排卵障礙的疾?。ㄈ绺叽呷樗匮Y、卵巢早衰或下丘腦-垂體閉經(jīng)，以及甲狀腺功能異常）。

2013年美國內(nèi)分泌學會建議青春期PCOS的診斷標準必須包括雄激素過多的臨床和/或生化表現(xiàn)（排除其他疾?。┖烷L期的月經(jīng)稀發(fā)[3]，但并未明確定義月經(jīng)稀發(fā)。2015年，美國兒童內(nèi)分泌學會發(fā)表了由美國高雄激素學會及國際兒童及青春期專業(yè)協(xié)會專家共同形成的青春期PCOS診斷共識[4]，亦推薦青春期PCOS診斷標準目前應取決于排卵障礙及雄激素過多兩方面，而未將卵巢多囊形態(tài)（PCOM）作為診斷標準之一。該共識在復習總結(jié)現(xiàn)有證據(jù)的基礎(chǔ)上指出[4]，對于青春期女性，出現(xiàn)以下情況可視為排卵異常：①連續(xù)出現(xiàn)月經(jīng)周期>90 d（包括在初潮第1年內(nèi)）；②月經(jīng)來潮2年或以上者，月經(jīng)周期持續(xù)<21 d或>45 d；③年逾15歲或乳房開始發(fā)育2年后仍無月經(jīng)來潮。對于青春期PCOS患者，持續(xù)升高的總睪酮和/或游離睪酮是生化高雄的最佳證據(jù)。由于青春期女孩內(nèi)分泌水平的特殊性，在月經(jīng)初潮后的一段時間內(nèi)僅出現(xiàn)輕度多毛并非病理現(xiàn)象。中、重度多毛以及經(jīng)局部治療無效并且持續(xù)出現(xiàn)的痤瘡，都屬于高雄激素的臨床表現(xiàn)。共識還指出，目前尚缺乏高級別證據(jù)支持PCOM作為青春期PCOS的診斷標準。隨著青春期啟動，卵巢體積開始逐漸增大，在初潮至16歲期間達到最大體積，隨后穩(wěn)定或略有縮小[8]。在這期間，卵泡個數(shù)及大小出現(xiàn)增加。在青春期及成年早期，小卵泡數(shù)量出現(xiàn)增加，并在此之后出現(xiàn)降低。據(jù)報道，PCOM在正常青春期女孩中發(fā)生率為30%～40%，所以青春期PCOM并不能預測PCOS的發(fā)生[9]。因此，該共識推薦青春期PCOS診斷標準目前應取決于排卵障礙及雄激素過多兩方面，并且排除其他引起高雄激素血癥及月經(jīng)失調(diào)的原因。

2017年，國際兒科內(nèi)分泌學聯(lián)合會（ICPE）推薦應采用以下內(nèi)容診斷青春期PCOS[10]。必要標準：①月經(jīng)不調(diào)或月經(jīng)稀發(fā)；②高雄激素血癥表現(xiàn)，生化高雄和臨床高雄（如進展性的多毛）?？蛇x標準（不能作為單獨診斷標準，只能與必要標準配合使用）：①PCOM；②嚴重的囊性痤瘡。不推薦以下作為青春期PCOS的診斷標準：肥胖、胰島素抵抗、高胰島素血癥、血清學指標如抗苗勒管激素（AMH）、睪酮與雙氫睪酮的比值等[9]。同時建議診斷青春期PCOS需在月經(jīng)來潮2年以上，并且排除其他疾病如高雄激素血癥、非典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生和Cushing綜合征等[9]。

2 臨床表現(xiàn)

青春期PCOS患者最常見的臨床表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、多毛和/或痤瘡，對于出現(xiàn)以上臨床表現(xiàn)的青春期少女應采用階梯式診斷。青春期PCOS排卵障礙所致的月經(jīng)失調(diào)表現(xiàn)多種多樣，包括原發(fā)性閉經(jīng)（年逾15歲或乳房發(fā)育2～3年后月經(jīng)尚未來潮）、繼發(fā)性閉經(jīng)（月經(jīng)來潮后超過90 d未有行經(jīng)）、月經(jīng)稀發(fā)及子宮大量出血[4]。研究指出，PCOS是青春期少女以異常子宮出血及月經(jīng)過多就診的最常見病因，其發(fā)生率高達33%[11]。

多毛和痤瘡是青春期PCOS高雄激素血癥的臨床表現(xiàn)，應密切關(guān)注其嚴重性及進展情況。臨床常應用Ferriman-Gallwey評分對其評價[4]，但目前中國大陸缺乏對青春期女性的體毛評價的研究。

另外值得注意的是，病史詢問中應注意記錄外源性藥物使用史。雄激素類固醇和抗癲癇藥物可以產(chǎn)生與PCOS相似的臨床癥狀，治療痤瘡的藥物也可減輕或掩蓋PCOS的某些臨床表現(xiàn)[12]。

3 血清學檢查

高雄激素血癥最常用的評價方法是檢測總睪酮和/或游離睪酮水平[13]。研究指出，對于兒童，一般的臨床檢測（即未經(jīng)有機溶劑萃取或配位色譜/質(zhì)譜層析的免疫測定法）用于檢測總睪酮是不準確的[13]?？梢汕啻浩赑COS患者，應于早卵泡期清晨（08∶30之前）采血，血清標本經(jīng)萃取后測定睪酮水平，如睪酮水平高于55～58 ng/dL可用于診斷PCOS[13]。如采用常規(guī)方法檢測，睪酮水平高于當?shù)鼗颊卟G酮均值的2倍標準差以上，可作為PCOS診斷的參考[14]。

根據(jù)患者自身情況的不同，還應進行以下血清學檢查以排除其他與PCOS相似疾病，一般包括17羥孕酮、雄烯二酮、游離甲狀腺素、促甲狀腺素、黃體生成素、促卵泡生成素和泌乳素等。所有的患者都應排除妊娠。

4 評價并發(fā)癥的發(fā)生

PCOS可顯著提高代謝異常的發(fā)生。PCOS常合并胰島素抵抗及高胰島素血癥，青春期PCOS患者往往處于超重及肥胖狀態(tài)，又加重了其代謝異常，最常見的是代謝綜合征、糖耐量受損及2型糖尿病[15]。兒童期存在心血管危險因素可導致成人期心腦血管疾病發(fā)生率的增加，成人期心血管疾病的發(fā)生又與不孕癥的發(fā)生緊密相關(guān)。一項大樣本的橫斷面研究指出，兒童期肥胖、低密度脂蛋白和葡萄糖水平的增加可能與成人期生育力低下有關(guān)[16]。因此青春期PCOS患者應對這些異常進行篩查?？诜咸烟呛? h血糖可作為篩查糖耐量異常的指標，有些學者認為對于青春期PCOS患者應周期性進行該項檢驗[17]。

除了PCOS引起的臨床癥狀，其發(fā)病亦對青春期少女的心理健康產(chǎn)生不利影響。抑郁和焦慮的發(fā)生率在青春期PCOS患者中顯著升高[18]，因此臨床中應使用有效的手段對其進行心理情況評價。另外最近研究發(fā)現(xiàn)，臨床或者亞臨床飲食失調(diào)癥在青春期PCOS患者中亦高發(fā)，因此對其進行生活方式指導時應格外注意[19]。

5 治療

5.1 非藥物療法

青春期PCOS患者的治療目的為改善生活質(zhì)量和降低遠期并發(fā)癥的發(fā)生。治療應根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、治療需求采取個性化的原則。對于超重及肥胖青春期PCOS患者，調(diào)整生活方式仍舊是一線治療手段[13]。體重減輕可以有效地改善月經(jīng)周期，減輕代謝異常及降低雄激素水平[13]。

近年來，補充替代醫(yī)學方法逐漸被應用于治療PCOS。Nidhi等[20]采取隨機對照試驗的方法比較了瑜伽與一般體育鍛煉干預青春期PCOS的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)瑜伽可以明顯改善患者月經(jīng)失調(diào)，降低雄激素水平，改善多毛情況及糾正其他PCOS相關(guān)生殖及代謝異常，另外還可顯著減輕患者的焦慮癥狀。而且，自然療法和瑜伽干預還能改善青春期PCOS患者PCOM[21]。蔡敬宙等[22]采用自身前后對照研究的方法，觀察了穴位埋線對青春期PCOS患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其能有效地控制青春期PCOS患者的體重，降低胰島素抵抗指數(shù)，降低血清睪酮水平。耳穴壓籽是中醫(yī)學常用外治法，對青春期PCOS患者療效明確，依從性高，正在越來越多地被應用于臨床[23]。

5.2 藥物治療

短效口服避孕藥（COC）是青春期PCOS患者調(diào)節(jié)月經(jīng)周期的首選，可用于閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)、月經(jīng)過多及異常子宮出血等各類由PCOS導致的月經(jīng)異常。COC治療2～3個月即可改善月經(jīng)失調(diào)的癥狀，高雄激素血癥也會得到一定水平的改善，需在治療后3個月復查睪酮水平，高雄激素血癥引起的痤瘡和進展性多毛癥也可得到改善[13]。

二甲雙胍為經(jīng)過生活方式調(diào)整后2型糖尿病及葡萄糖受損未改善患者的推薦用藥。一項最近發(fā)表的比較二甲雙胍與COC治療青春期PCOS患者效果的薈萃分析指出：兩者比較，COC調(diào)整月經(jīng)周期效果更佳，二甲雙胍能夠更好地減輕體重及改善糖代謝異常，兩者對于多毛的療效相近[24]。

降雄藥物與二甲雙胍相比具有更好的改善高雄癥狀及體征的作用。安體舒通為最常用的藥物，其改善多毛癥狀的有效劑量是100 mg/d。使用降雄藥物時應嚴格避孕。

中醫(yī)理論認為PCOS的發(fā)生多責于腎、肝、脾三臟功能失調(diào)，主要采用中醫(yī)辨證分型，中藥序貫周期療法或經(jīng)方、驗方治療，取得了一定的進展，但仍需要高級別的循證醫(yī)學證據(jù)支持[25]。

6 展望

綜上，青春期PCOS診斷標準目前尚存在爭議，但可疑的青春期PCOS患者應被密切隨訪。治療應根據(jù)患者臨床癥狀及體征的不同，采用多種方法聯(lián)合的策略有效地治療青春期PCOS及預防遠期并發(fā)癥的發(fā)生。

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（收稿日期：2018-05-28 本文編輯：羅喬荔）