李藝果 翟明明 楊慧麗 徐錦錦

[摘要] 目的 利用磁共振DWI-FLAIR匹配特征分析尤瑞克林治療腦梗死的用藥時(shí)機(jī)。 方法 回顧性分析2013年9月～2016年9月在我院住院治療的438例前循環(huán)急性腦梗死老年患者，根據(jù)是否聯(lián)合應(yīng)用尤瑞克林分為治療組（n=118）及隨機(jī)選取的對(duì)照組（n=55），治療組根據(jù)用藥時(shí)機(jī)是否為DWI-FLAIR不匹配分為不匹配亞組（n=45）和匹配亞組（n=73）;治療組根據(jù)是否符合3個(gè)月良好臨床結(jié)局標(biāo)準(zhǔn)分為良好臨床結(jié)局組（n=61）和非良好臨床結(jié)局組（n=57）。收集各組入院時(shí)和病程第3個(gè)月時(shí)的NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分并對(duì)比分析。 結(jié)果 病程第3個(gè)月，DWI-FLAIR不匹配亞組的良好臨床結(jié)局率高于DWI-FLAIR匹配亞組（P<0.05），DWI-FLAIR匹配亞組的良好臨床結(jié)局率高于對(duì)照組（P<0.05）;對(duì)治療組的3個(gè)月良好臨床結(jié)局進(jìn)行Logistic回歸分析顯示，DWI-FLAIR不匹配是腦梗死3個(gè)月良好臨床預(yù)后的預(yù)測(cè)因子（OR=0.435，95%CI：0.191～0.993，P<0.05）。 結(jié)論 尤瑞克林可有效治療腦梗死，尤其是對(duì)于DWI-FLAIR不匹配的腦梗死。

[關(guān)鍵詞] DWI-FLAIR不匹配;尤瑞克林;超早期;腦梗死

[中圖分類號(hào)] R743.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）35-0005-05

[Abstract] Objective To analyze the medication timing of urinary kallidinogenase in treatment of cerebral infarction based on the MRI DWI-FLAIR matching features. Methods 438 elderly patients with acute cerebral infarction in anterior circulation treated in our hospital from September 2013 to September 2016 were reviewed. Patients who underwent combined use of urinary kallidinogenase were divided into the treatment groups（n=118） and the control group was randomLy selected（n=55）. The treatment group was divided into unmatching subgroup（n=45） and matching subgroup （n=73） depending on whether the timing of medication was DWI-FLAIR mismatch. And the treatment group was divided into good clinical outcome group （n=61） and non-good clinical outcome group （n=57） according to whether the patients met the 3-month good clinical outcome criteria. The NIHSS scores and mRS scores at the time of admission and the third month of the disease course were collected and compared. Results At the 3rd month of the disease， the good clinical outcome rate of the DWI-FLAIR mismatch subgroup was higher than that of the non-DWI-FLAIR mismatch subgroup（P<0.05）， and the good clinical outcome rate of the non-DWI-FLAIR mismatch subgroup was higher than that of the control group（P<0.05）; Logistic regression analysis of the 3-month good clinical outcome in the treatment group showed that DWI-FLAIR mismatch was a predictor of good clinical outcome at 3 months after cerebral infarction（OR=0.435， 95% CI：0.191-0.993， P<0.05）. Conclusion Urinary kallidinogenase is effective in the treatment of cerebral infarction， especially for DWI-FLAIR mismatched cerebral infarction.

[Key words] DWI-FLAIR mismatch; Urinary kallidinogenase; Super-early stage; Cerebral infarction

發(fā)病率高、致殘率高的腦梗死好發(fā)于高齡患者，但療效確切的溶栓治療因限制條件眾多及民眾和醫(yī)生的溶栓意識(shí)低致使我國目前僅有不足2%的患者得到應(yīng)用[1]，大部分依靠常規(guī)治療，又常因?qū)ΤＲ?guī)藥物臨床應(yīng)用規(guī)律認(rèn)識(shí)不足而出現(xiàn)較大的療效差別。DWI在腦組織缺血30 min左右即可呈高信號(hào)，對(duì)超早期腦部缺血性損害有近100%的檢出率并與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[2];FLAIR像通常在缺血發(fā)生后3～4 h開始顯影，其信號(hào)強(qiáng)度和發(fā)病時(shí)間的關(guān)系取決于側(cè)支血管循環(huán)狀態(tài)，良好的側(cè)支循環(huán)可因減輕和推遲腦缺血而推遲FLAIR像的顯影時(shí)間至6～8 h[3，4]。DWI高信號(hào)區(qū)FLAIR信號(hào)正常的影像學(xué)現(xiàn)象被稱為DWI-FLAIR不匹配，從影像學(xué)角度科學(xué)地判斷腦梗死的超早期，目前主要多用于指導(dǎo)血管再通治療[5，6]。尤瑞克林是一種組織型激肽原酶，可通過改善缺血區(qū)的微循環(huán)而改善缺血區(qū)腦灌注，同時(shí)可通過改善神經(jīng)細(xì)胞的代謝而發(fā)揮出改善腦梗死預(yù)后的治療作用[7，8]，被建議用于腦梗死急性期，但不同應(yīng)用時(shí)機(jī)下的差別有待明確。對(duì)此，本研究以DWI-FLAIR是否匹配為分組標(biāo)準(zhǔn)來對(duì)比分析尤瑞克林在腦梗死急性期不同時(shí)機(jī)下的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

依據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，收集2013年9月～2016年9月河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的438例急性前循環(huán)腦梗死患者。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)? （1）性別不限的60～80歲患者;（2）患者為首次發(fā)病或既往腦梗死未遺留明顯后遺癥;（3）于24 h內(nèi)發(fā)病;（4）參照牛津郡社區(qū)卒中研究分型（OCSP臨床分型）標(biāo)準(zhǔn)診斷為前循環(huán)腦梗死[10]。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)? （1）后循環(huán)或合并后循環(huán)急性腦梗死;（2）腦栓塞;（3）合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病;（4）行溶栓治療或血管內(nèi)介入治療者;（5）因聽力下降、智能障礙、精神障礙無法配合檢查;（6）存在其他臟器功能障礙;（7）有尤瑞克林應(yīng)用禁忌證。

1.1.3 分組方法? 本研究納入符合上述標(biāo)準(zhǔn)的尤瑞克林應(yīng)用患者118例，作為治療組，根據(jù)是否在DWI-FLAIR不匹配期間應(yīng)用分為DWI-FLAIR不匹配亞組（n=45）和DWI-FLAIR匹配亞組（n=73）;隨機(jī)納入符合上述標(biāo)準(zhǔn)的非尤瑞克林應(yīng)用患者55例，作為對(duì)照組。

1.2 研究方法

1.2.1 磁共振掃描方法? 入院24 h內(nèi)，采用PHILIPS Achiva 3.0T TX多源磁共振成像儀對(duì)患者進(jìn)行磁共振多序列成像掃描，包括橫斷位T1WI、T2WI、MRA、DWI、FLAIR，掃描視野24 cm，層厚5 mm，層間隔1 mm，共18個(gè)層面。

1.2.2 定義方法? DWI-FLAIR不匹配定義：腦組織缺血區(qū)DWI高信號(hào)， FLAIR信號(hào)正常，見圖1;DWI-FLAIR匹配定義：腦組織缺血區(qū)DWI和FLAIR均表現(xiàn)為高信號(hào)，見圖2;良好神經(jīng)學(xué)結(jié)局定義[11]：參照相關(guān)文獻(xiàn)，觀察終點(diǎn)時(shí)NIHSS評(píng)分較基線減少≥4分，或終點(diǎn)時(shí)NIHSS評(píng)分≤1分;神經(jīng)惡化定義[12]：參照ECASS Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)對(duì)癥狀性顱內(nèi)出血的定義，觀察終點(diǎn)NIHSS評(píng)分較入院時(shí)增加≥4分。

1.2.3 藥物治療方法? 住院期間，所有患者的基礎(chǔ)治療為調(diào)控高血壓和糖尿病等基礎(chǔ)病的同時(shí)，給予拜阿司匹林100 mg/d+硫酸氫氯吡格雷75 mg/d+阿托伐他汀20 mg/d+依達(dá)拉奉30 mg/12 h。聯(lián)合應(yīng)用的尤瑞克林的用法：0.15 PNA單位/d+100 mL生理鹽水，30～40滴/min，靜脈滴注，連續(xù)15 d。10 mL/d。未聯(lián)合應(yīng)用尤瑞克林的患者則聯(lián)合應(yīng)用其他具有活血化瘀作用的中藥針劑或提取物針劑。

1.3 臨床評(píng)估方法

以美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（NIHSS評(píng)分）評(píng)估患者的中樞神經(jīng)功能缺損程度和缺血嚴(yán)重程度[13]，以改良?xì)埣渤潭攘勘恚╩RS）評(píng)分評(píng)價(jià)獨(dú)立生活能力[14]，收集患者入院時(shí)、住院期間的每一天和隨訪時(shí)進(jìn)行NIHSS評(píng)分和mRS評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)輸入SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間對(duì)比分析采用完全隨機(jī)化設(shè)計(jì)資料方差分析;組間計(jì)數(shù)資料對(duì)比分析采用χ2檢驗(yàn);相關(guān)性分析采用二元Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

本研究共納入前循環(huán)急性腦梗死患者173例，男102例（59.17%），平均年齡（70.46±10.18）歲;女71例（40.83%），平均年齡（67.85±11.37）歲，根據(jù)是否應(yīng)用尤瑞克林治療分為治療組和對(duì)照組，治療組根據(jù)尤瑞克林是否在DWI-FLAIR不匹配期間用藥分為不匹配亞組和匹配亞組。各亞組入院時(shí)的基線資料如表1所示，性別、年齡、吸煙、高血壓、糖尿病比率、冠心病比率、NIHSS評(píng)分在各亞組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）;不匹配亞組的腦梗死病史比率均大于匹配亞組和對(duì)照組（P<0.05）;匹配亞組和對(duì)照組的腦梗死病史比率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）;不匹配亞組的發(fā)病至磁共振檢查時(shí)間均小于匹配亞組和對(duì)照組（P<0.05）;匹配亞組和對(duì)照組的發(fā)病至磁共振檢查時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。見表1。

2.2 治療組和對(duì)照組的各亞組臨床結(jié)局的比較

在患者病程第3個(gè)月，不匹配亞組、匹配亞組和對(duì)照組的神經(jīng)惡化率、死亡率之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）;不匹配亞組和匹配亞組的良好神經(jīng)學(xué)結(jié)局率均大于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.3 治療組良好神經(jīng)學(xué)結(jié)局相關(guān)的單因素分析

在患者病程第3個(gè)月，治療組118例大腦中動(dòng)脈閉塞的腦梗死患者的良好臨床預(yù)后61例（51.69%），非良好臨床預(yù)后57例（48.31%），兩組患者的基線資料的對(duì)比分析顯示，前者的糖尿病比率低于后者（P<0.05）;前者的MRA-DWI不匹配比率大于后者（P<0.05）。

2.4 治療組良好臨床結(jié)局的相關(guān)性分析

結(jié)合單因素分析結(jié)果，將糖尿病比率、DWI-FLAIR不匹配比率納入分析的變量，二元Logistic回歸分析顯示，治療組糖尿病和DWI-FLAIR不匹配與腦梗死1個(gè)月良好神經(jīng)學(xué)結(jié)局率密切相關(guān)。

3 討論

急性腦梗死缺血半暗帶概念的提出推動(dòng)了缺血性卒中的治療觀念，因而從“可預(yù)防”轉(zhuǎn)為“可治療”[15]。早期有效改善微循環(huán)灌注是有效降低腦損傷的必要條件，可明顯提高缺血半暗帶再灌注治療的效果[16]。磁共振PWI大于DWI的不匹配區(qū)是目前診斷和量化代表神經(jīng)功能尚可恢復(fù)的缺血半暗帶的最佳標(biāo)準(zhǔn)[17]，但對(duì)設(shè)備及操作的要求較高，耗時(shí)且價(jià)格昂貴。有研究顯示，DWI-FLAIR不匹配可以強(qiáng)化PWI-DWI不匹配的診斷[18]。而在組織損傷、缺血、應(yīng)激等情況下，尤瑞克林可催化激肽原轉(zhuǎn)化為具有血管活性的激肽并與高親和性的β1或β2受體結(jié)合而擴(kuò)張血管，同時(shí)在缺血部位誘導(dǎo)新生血管生成，改善缺血部位的血供[19-21]，還可通過抗炎、抗氧化作用對(duì)缺血腦細(xì)胞的保護(hù)作用[22]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示已顯示其在腦梗死發(fā)病后8 h應(yīng)用對(duì)改善遠(yuǎn)期預(yù)后的效果更好[23]，并有益于預(yù)防卒中復(fù)發(fā)[24]。通過利用DWI-FLAIR不匹配研究尤瑞克林作為新特藥治療超早期腦梗死，本研究首次顯示出尤瑞克林在超早期應(yīng)用可能更利于腦梗死的預(yù)后。

本研究中，基線資料的對(duì)比分析顯示不匹配亞組的腦梗死病史比率均大于匹配亞組和對(duì)照組，而匹配亞組和對(duì)照組之間無差異;不匹配亞組的發(fā)病至磁共振檢查時(shí)間均小于匹配亞組和對(duì)照組，而匹配亞組和對(duì)照組之間無差異，上述結(jié)果提示有明確腦梗死病史的患者及其家屬對(duì)腦梗死診治的緊迫性可能有更深的認(rèn)識(shí)及警惕性，從而為及時(shí)就診發(fā)揮出了積極的作用。

尤瑞克林有效治療腦梗死的作用在不匹配亞組、匹配亞組和對(duì)照組的預(yù)對(duì)比分析中得到體現(xiàn)。三組之間的神經(jīng)惡化率及死亡率無差異，未顯示出尤瑞克林在降低神經(jīng)惡化率及死亡率的價(jià)值，可能與研究對(duì)象隨訪時(shí)間短有關(guān)。但是，不匹配亞組的良好神經(jīng)學(xué)結(jié)局率明顯高于匹配組（P<0.05），匹配亞組明顯高于對(duì)照組（P<0.05），一方面顯示尤瑞克林治療腦梗死的有效性，與相關(guān)研究一致[25-27];另一方面顯示尤瑞克林治療超早期腦梗死的價(jià)值，因?yàn)橛热鹂肆挚赏ㄟ^改善微循環(huán)及血流在短時(shí)間內(nèi)改善腦梗死缺血區(qū)的血液灌注[28]，同時(shí)尤瑞克林具備降低腦梗死炎癥反應(yīng)的作用也有利于對(duì)缺血組織的保護(hù)[29]，因?yàn)槲⒀芄?jié)段在腦缺血時(shí)間內(nèi)均會(huì)因局部炎癥反應(yīng)出現(xiàn)結(jié)構(gòu)改變并進(jìn)一步加劇微循環(huán)障礙[30]。

對(duì)治療組按照是否良好神經(jīng)學(xué)結(jié)局進(jìn)行單因素對(duì)比分析和Logistic分析，結(jié)果顯示良好神經(jīng)學(xué)結(jié)局與糖尿病和DWI-FLAIR不匹配密切相關(guān)，進(jìn)一步驗(yàn)證了腦梗死超早期應(yīng)用尤瑞克林的合理性。既往研究已證明糖尿病可造成顱內(nèi)動(dòng)脈嚴(yán)重的動(dòng)脈硬化和狹窄的同時(shí)，廣泛的中小血管病變也導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)不能有效建立[31，32]，腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能差[33]。

本研究為尤瑞克林的超早期應(yīng)用提供了初步肯定的結(jié)果，但本研究樣本量小，隨訪時(shí)間短，還需要更深入、更具有前瞻性及多中心的研究結(jié)果來提供更可靠的循證學(xué)證據(jù)。另外，雖然有研究支持利用DWI-FLAIR不匹配判斷急性腦梗死發(fā)病后超早期的可行性[34]，但是判讀FLAIR信號(hào)的影響因素較多，包括不同觀察者視覺判斷的主觀性、梗死體積、腦白質(zhì)疏松癥和圖像質(zhì)量都對(duì)FLAIR信號(hào)的判斷存在較大影響[35，36]。盡管如此，DWI-FLAIR不匹配作為簡(jiǎn)便易行的檢測(cè)缺血半暗帶手段之一，可較理想地用于預(yù)測(cè)腦梗死的發(fā)病階段，但在未來需要有統(tǒng)一的DWI-FLAIR不匹配判讀標(biāo)準(zhǔn)。

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（收稿日期：2018-08-06）