蘇燕燕，瘳 琪，王來平

（1.北京市順義區(qū)婦幼保健院，北京 101300；2.中國人民解放軍第251醫(yī)院，石家莊 075000）

子宮內(nèi)膜異位癥（EMS）指子宮內(nèi)膜組織種植于子宮腔以外部位引發(fā)的疾病，臨床以慢性盆腔疼痛、性交痛、痛經(jīng)、月經(jīng)紊亂、不孕等為表現(xiàn)，是育齡期婦女多發(fā)病[1]。據(jù)統(tǒng)計[2]，約6%～10%的育齡期婦女可發(fā)生EMS，40%～60%的EMS患者合并不孕癥，嚴(yán)重影響婦女身心健康和生活質(zhì)量。近年研究[3]發(fā)現(xiàn)，促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）在EMS的治療上占明顯優(yōu)勢，其主要是為EMS患者提供低雌激素水平狀態(tài)，緩解臨床癥狀，恢復(fù)生育能力，但GnRH-a會導(dǎo)致雌激素低落癥狀，出現(xiàn)潮熱、盜汗等圍絕經(jīng)期癥狀和短期的骨丟失，從而限制了GnRH-a的持續(xù)治療時間。坤泰膠囊具有滋陰清熱、安神除煩之功效，對改善EMS臨床癥狀具有顯著療效，同時能夠調(diào)節(jié)機(jī)體激素水平，起到輔助治療作用[4]。本研究采用坤泰膠囊聯(lián)合GnRH-a進(jìn)行治療EMS，探討其對激素水平及炎性因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月－2017年5月我科行腹腔鏡手術(shù)的EMS患者90例為研究對象，隨機(jī)分為觀察組和對照組。觀察組45例，年齡22～40歲，平均（28.3±6.4）歲；病程1～5年，平均（2.6±1.7）年；月經(jīng)周期平均（29.6±2.2）d；經(jīng)期時間平均（6.3±0.8）d。對照組45例，年齡22～39歲，平均（28.2±6.2）歲；病程1～5年，平均（2.7±1.8）年；月經(jīng)周期平均（29.7±2.4）d；經(jīng)期時間平均（6.4±0.7）d。2組年齡、病程、月經(jīng)周期、經(jīng)期時間相比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與剔除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合EMS相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且經(jīng)B超及病理組織學(xué)確診為EMS；心、肝、腎功能正常；術(shù)前3個月未接受過激素類藥物治療；自愿接受本研究，并簽署知情同意書。剔除標(biāo)準(zhǔn)：合并內(nèi)分泌、自身免疫性、凝血功能障礙、精神異常等疾??；合并子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉等婦科疾?。环糜绊懝敲芏龋˙MD）藥物；妊娠及哺乳期婦女；對治療相關(guān)藥物過敏及服藥依從性差者；資料不全病例。

1.3 方法 對照組采用GnRH-a進(jìn)行治療，于術(shù)后第1次月經(jīng)來潮第1、2 天臍周皮下注射戈舍瑞林（諾雷德，英國阿斯利康制藥，國藥準(zhǔn)字H20040447），3.6 mg/次，每4周注射1次，若無月經(jīng)來潮間隔28 d注射1次，連續(xù)注射3次。觀察組采用GnRH-a聯(lián)合坤泰膠囊進(jìn)行治療，GnRH-a用法同對照組，同時口服坤泰膠囊（貴陽新天地藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字Z20000083），0.5 g/粒，4粒/次，3次/d，連服12周。

1.4 觀察指標(biāo) 2組于治療前（月經(jīng)周期第3 天）和治療后（注射第3次戈舍瑞林后第3 天）抽取清晨空腹外周靜脈血，以3 000 r/min速度離心，提取上清液置-70 ℃冰箱保存待檢。1）激素水平：采用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)（購自博奧生物有限公司暨生物芯片北京國家工程研究中心）測定雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）。2）炎性因子：采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測定白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、可溶性細(xì)胞間黏附因子-1（sICAM-1）、癌胚抗原125（CA125）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平，試劑盒由上海藍(lán)基生物科技有限公司和杭州聯(lián)科生物技術(shù)有限公司提供。

1.5 療效評價 顯效：痛經(jīng)、性交痛、盆腔疼痛等癥狀完全消失，盆腔超聲顯示包塊完全消失；有效：痛經(jīng)、性交痛、盆腔疼痛等癥狀明顯緩解，盆腔超聲顯示包塊縮?。?/3；無效：痛經(jīng)、性交痛、盆腔疼痛等癥狀無改善或加重，盆腔超聲顯示包塊無縮小或增大。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)錄入采用SPSS 19.0軟件分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后激素水平變化 見表1。

表1 2組治療前后激素水平變化（，n = 45 ）

表1 2組治療前后激素水平變化（，n = 45 ）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組 別 E2/(pmol/L） FSH/（U/L） LH/（U/L）觀察組 治療前 121.57±25.84 6.97±0.31 6.12±0.25治療后 57.18±5.36#△ 3.14±0.21#△ 2.59±0.13#△對照組 治療前 122.34±27.52 6.96±0.29 6.09±0.23治療后 78.43±9.17# 4.86±0.18# 3.91±0.21#

2.2 2組治療前后炎性因子變化 見表2。

表2 2組治療前后炎性因子變化比較（，n = 45 ）

表2 2組治療前后炎性因子變化比較（，n = 45 ）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△ P＜0.05

組 別 IL-6/(pg/mL) TNF-α/(pg/mL) sICAM-1/(pg/mL) CA125/(U/mL) MMP-9/(pg/mL)觀察組 治療前 17.26±1.62 243.82±13.47 4352.95±168.39 63.84±9.47 2796.47±538.81治療后 8.61±1.58#△ 94.16±9. 84#△ 3624.37±95. 36#△ 27.52±6.32#△ 2108.71±353.27#△對照組 治療前 17.41±1.73 245.78±15.39 4355.85±177.66 63.79±9.78 2791.23±551.34治療后 12.68±1.75# 124.63±14.72# 4087.95±737.85# 32.19±7.34# 2432.81±498.53#

表3 2組臨床療效結(jié)果比較（n = 45） 例

3 討論

研究[6-10]顯示，EMS保守性手術(shù)治療后應(yīng)用GnRH-a可顯著降低EMS的復(fù)發(fā)率，提示GnRH-a可有效抑制異位病灶或殘存病灶的發(fā)展，但GnRH-a長期使用會導(dǎo)致低E2引起的圍絕經(jīng)期癥狀及骨丟失，使患者不能長期接受GnRH-a治療。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，EMS屬“血瘕”“痛經(jīng)”“不孕”等范疇，主要病機(jī)為“血瘀”[11]，以腎虛為本、瘀血內(nèi)阻為標(biāo)，腎氣不足則不能鼓舞氣血，胞宮胞絡(luò)失養(yǎng)，氣血運(yùn)行乏力，精血聚集，引起瘀血阻滯、脈絡(luò)不通，加重腎虛，因此本病治療應(yīng)以“活血化瘀、補(bǔ)腎益氣”為治療原則。坤泰膠囊主要成分為熟地黃、茯苓、黃連、阿膠、黃芩、白芍，具有滋陰降火、安神除煩、活血化瘀等功效，可顯著改善卵巢功能，改善各種絕經(jīng)期癥狀[12]。研究[13]顯示，坤泰膠囊可有效提高圍絕經(jīng)期/絕經(jīng)期婦女血清E2水平，使陰道細(xì)胞成熟指數(shù)右移。有學(xué)者采用坤泰膠囊聯(lián)合亮丙瑞林治療EMS，療程結(jié)束后，E2、FSH、LH水平顯著低于亮丙瑞林組，認(rèn)為聯(lián)合治療EMS能夠顯著改善患者雌激素水平，提高臨床治療效果，具有藥物協(xié)同作用[14]。本研究顯示，2組患者治療后E2、FSH、LH均較同組治療前降低（P＜0.05），觀察組治療后E2、FSH、LH低于對照組（P＜0.05）；觀察組總有效率為95.56%，對照組為82.22%，觀察組優(yōu)于對照組（P＜0.05）。提示坤泰膠囊聯(lián)合GnRH-a能夠維持EMS患者機(jī)體雌激素水平在有效治療范圍內(nèi)，減輕雌激素低落癥狀，提高治療效果。

研究[15]表明，免疫機(jī)制參與了EMS的發(fā)病過程。患者體內(nèi)多種細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫存在功能性改變，免疫識別與監(jiān)視功能的降低導(dǎo)致EMS的發(fā)生。IL-6主要由單核巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生，具有促進(jìn)免疫反應(yīng)、細(xì)胞增殖及分化等作用，EMS患者體內(nèi)IL-6水平明顯高于正常人群；TNF-α具有廣泛生物活性的血管活性因子，參與機(jī)體免疫防御及免疫病理損傷，參與卵巢分泌、卵泡發(fā)育等多個與生殖過程相關(guān)的環(huán)節(jié)，而EMS患者異位的子宮內(nèi)膜組織可作為抗原激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，促使巨噬細(xì)胞數(shù)量與活化程度增加；sICAM-1可對淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原進(jìn)行阻斷，導(dǎo)致免疫細(xì)胞不能對倒流至盆腔的子宮內(nèi)膜進(jìn)行清除；CA125廣泛分布于腹膜、子宮內(nèi)膜等組織中，與EMS的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，當(dāng)EMS異位的子宮內(nèi)膜組織破壞腹膜時，導(dǎo)致CA125大量進(jìn)入血液循環(huán)，因此監(jiān)測血清CA125對EMS的早期診斷及病情監(jiān)測有重要意義；MMP-9為基質(zhì)金屬蛋白酶中一員，幾乎能降解細(xì)胞外基質(zhì)的所有成分，在EMS患者體內(nèi)，MMP-9水平高于正常人群，其水平隨病情加重而升高，在EMS的發(fā)病過程中起重要作用[16-18]。因此認(rèn)為，EMS患者免疫功能降低，在多種相關(guān)酶及細(xì)胞因子作用下引起臨床癥狀，臨床降低IL-6、TNF-α、sICAM-1、CA125、MMP-9的表達(dá)，可延緩病情進(jìn)展，提高治療效果[19]。GnRH-a聯(lián)合中藥對EMS不孕患者血清細(xì)胞因子的影響，結(jié)果治療后血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、TNF-α、CA125等細(xì)胞因子水平降低程度顯著優(yōu)于單獨GnRH-a治療，提示GnRH-a聯(lián)合中藥對EMS患者血清細(xì)胞因子具有調(diào)控作用[20]。本研究顯示，2組患者治療后IL-6、TNF-α、sICAM-1、CA125、MMP-9較同組治療前降低（P＜0.05），觀察組治療后IL-6、TNF-α、sICAM-1、CA125、MMP-9低于對照組（P＜0.05），提示坤泰膠囊聯(lián)合GnRH-a能夠有效降低EMS患者血清相關(guān)細(xì)胞因子水平，改善臨床癥狀。

綜上所述，坤泰膠囊聯(lián)合GnRH-a可有效調(diào)控EMS患者相關(guān)細(xì)胞因子水平，維持雌激素有效水平，提高治療效果。

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