張昊，周寧，吳士文

1.中國人民武裝警察部隊總醫(yī)院神經內科，北京市100039；2.北京市房山區(qū)第一醫(yī)院神經內科，北京市102400

Duchenne型肌營養(yǎng)不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD)是一種致死性X染色體連鎖隱性遺傳性肌病，發(fā)病率為1/5000～1/3500活產男嬰[1-2]。DMD患者臨床表現(xiàn)為進行性肌無力，通常于3～7歲起病，以近端肢體無力為主，于8歲左右出現(xiàn)站起及上樓梯困難，且摔倒次數(shù)明顯增加[3-4]，多于13歲左右喪失獨立行走能力，20歲左右因循環(huán)呼吸功能衰竭而死亡[5]。該病目前尚無有效治療方法。早期積極康復鍛煉、激素治療，同時結合心臟和呼吸支持、康復和矯形手術等多學科管理，DMD患者可生存至30歲左右[6]。

6分鐘步行測試(6-minute walk test,6MWT)、臥立位時間測試、四階梯試驗時間測試及9 m/10 m步行時間測試對于DMD患者，尤其是學齡期患兒病情進展監(jiān)測均有幫助[7-9]。國外已有DMD患者運動功能的相關研究，許多DMD的臨床試驗和自然史研究把運動功能評估結果作為主要的研究指標，而國內尚無類似研究。本研究旨在分析中國DMD患兒與正常兒童運動功能的差異，探討中國DMD患兒運動功能變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年4月～2017年8月在本院DMD多學科聯(lián)合門診就診且通過基因檢測和/或肌肉病理活檢診斷明確的Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥患兒155例作為DMD組，均為男性，可以理解及配合運動功能測試，可以完成6MWT。所有患兒及其監(jiān)護人均知情同意并簽署知情同意書。

DMD組患者年齡4.0～10.9歲，平均(7.33±1.81)歲，其中4.0～4.9歲13例，5.0～5.9歲29例，6.0～6.9歲33歲，7.0～7.9歲22例，8.0～8.9歲22例，9.0～9.9歲24例，10.0～10.9歲12例。

選擇同期24例健康在校男性學生作為對照組，無神經肌肉病、心肺疾病等影響運動功能的疾?。粚W校及家長均知情同意。對照組患者年齡6.0～10.9歲，平均(8.65±1.57)歲；6.0～6.9歲 5例，7.0～7.9歲 4例，8.0～8.9歲4例，9.0～9.9歲5例，10.0～10.9歲6例。

1.2 方法

所有受試者進行運動功能評估，主要包括6MWT、9 m步行時間測試、四階梯試驗時間測試、臥立位時間測試。

6MWT：根據(jù)美國胸科協(xié)會(American Thoracic Society,ATS)標準執(zhí)行[10]，測試受試者的6分鐘步行距離(6-minute walk distance,6MWD)。

9米步行時間測試：受試者盡力行走9 m所需要的最短時間。

9米步行速度測試：通過9 m步行時間計算各年齡段9 m步行速度。

四階梯試驗時間測試：選用每階梯70×30×15 cm的4個階梯，記錄受試者登上4個臺階所需要的最短時間(可扶扶手)。

臥立位時間測試：受試者由平躺到完全直立所需要的最短時間。

在運動時間測量評估時，例如本試驗中的臥立位時間測試、四階梯試驗時間測試和9米步行時間測試時，有些DMD患者因病情較重不能完成測試而不能獲得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，其替代方法是設置任意最大允許時間以完成測試[11]，本研究中的最大允許時間設置為30 s。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 19.0軟件進行數(shù)據(jù)錄入并分析，計數(shù)資料以(xˉ±s)表示，采用t檢驗進行均數(shù)間比較；采用Graphpad Prism 5.0繪制散點圖，觀察6MWD、四階梯試驗時間、臥立位時間、9 m步行時間與年齡的關系。顯著性水平α=0.05。

2 結果

DMD組136例患兒完成所有測試，19例患兒30 s內不能完成臥立位時間測試，8例患兒30 s內不能完成四階梯試驗時間測試。對照組均完成所有測試。

2.1 6MWT

DMD組全年齡段6MWD平均值短于對照組(P＜0.05)。兩組6MWD在6.0～6.9歲人群中無顯著性差異(P＞0.05)。7.0歲以后，各年齡段DMD組6MWD顯著短于對照組(P＜0.001)。DMD組6MWD于7.0歲時達到最高值，后明顯下降。對照組6MWD隨年齡增長逐漸增加。見表1、圖1。

2.2 9 m步行時間

DMD組9 m步行時間顯著長于對照組(P＜0.001)，9 m步行速度(1.25±0.23)m/s顯著小于對照組(1.63±0.22)m/s(t=-7.460,P＜0.001)。兩組9 m步行時間在6.0～6.9歲人群中無顯著性差異(P＞0.05)，7.0歲以后，DMD組各年齡段9 m步行時間均顯著長于對照組(P＜0.001)。DMD組9 m步行時間隨年齡增長而減少，于7.2歲達最低值，7.2歲后隨年齡增長逐漸增加。對照組中，9 m步行時間隨年齡增長呈下降趨勢。見表2、圖2。

2.3 臥立位時間、四階梯試驗時間

DMD組因運動功能較差在30 s內不能完成臥立位時間測試的患兒共19例，6.0～6.9歲2例，8.0～8.9歲3例，9.0～9.9歲9例，10.0～10.9歲5例；30 s內不能完成四階梯試驗時間測試的有8例，8.0～8.9歲1例，9.0～9.9歲6例，10.0～10.9歲1例。DMD組的臥立位時間和四階梯試驗時間范圍分別為1.95～27.27 s、1.18～19.17 s，對照組的臥立位時間和四階梯試驗時間范圍分別為1.3～2.6 s、1.0～2.5 s。DMD患兒的臥立位時間和四階梯試驗時間分別在5.2歲、5.5歲后隨年齡增長而逐漸增加。見圖3、圖4。

3 討論

6MWT、四階梯試驗時間測試、臥立位時間測試和9 m/10 m步行時間測試在國際上已廣泛應用于DMD患者的運動功能評估。

6MWT具有良好的準確性、可重復性、可行性和耐受性，廣泛應用于DMD患者耐力的評估[10,12]。對DMD患者來說，6MWD的變化在30 m以上即有臨床意義[8]。國外研究顯示，DMD患者的6MWD在7歲左右時開始下降。McDonald等[13]的研究納入18例4～12歲的DMD患者，結果發(fā)現(xiàn)6MWD的下降開始于7～8歲。意大利一項多中心縱向研究表明[14]，7歲前DMD患者的6MWD平均每年下降7.8 m，7歲后平均每年下降42.3 m。Henricson等[15]納入17例DMD兒童和22例正常兒童，結果顯示DMD患者的6MWD均值低于同齡正常兒童，4歲的DMD兒童比同齡正常兒童的6MWD均值縮短20%，這種差值保持穩(wěn)定，直到7～8歲DMD患兒6MWD下降速度加快。Goemans等[16]發(fā)現(xiàn)DMD患者7.5歲時6MWD開始非線性下降。本研究發(fā)現(xiàn)中國DMD患者6MWD從7歲后開始呈下降趨勢，與國外DMD患者的研究基本一致。表明7歲后DMD患者的耐力明顯下降，患者的生長發(fā)育速度不能代償肌肉受損所致的運動功能下降速度。

9 m/10 m步行時間主要用于評估患者的運動爆發(fā)力[8]。國外一些研究關于DMD患者9 m/10 m步行時間與年齡相關性尚未統(tǒng)一。Scott等[17]進行了一項納入61例5～12歲DMD患者的研究，結果發(fā)現(xiàn)9 m步行時間和年齡呈線性相關。McDonald等[8]對40例DMD患者進行48周的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)10 m步行時間在7歲前無明顯變化，7歲后明顯上升。

表1 兩組各年齡段6MWD比較(m)

表2 兩組各年齡段9 m步行時間(s)

圖1 兩組6MWD的年齡分布

圖2 兩組9 m步行時間的年齡分布

本研究結果顯示，6.0～10.9歲各年齡段DMD患者9 m步行時間大于同年齡的正常兒童。本研究同時發(fā)現(xiàn)，中國DMD患者9 m步行時間于7.2歲前遞減，于7.2歲后開始明顯上升，而正常兒童的9 m步行時間一直呈非線性遞減趨勢。表明DMD患者在7.2歲后運動爆發(fā)力開始下降。

另一方面，步行速度在臨床上對疾病發(fā)展的預測也具有重要的指導意義。McDonald等[8]的研究還發(fā)現(xiàn)，當DMD患者的步行速度每年下降小于6%時，則在未來1年內行走能力不會下降。Wyrwich等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，當DMD患者步行速度在1年內下降10%時，則很可能在4年后喪失行走能力。本研究中，中國DMD患者9 m步行速度均值為1.25 m/s，與國外Hyde等[19]報道的1.27 m/s基本一致，明顯低于正常兒童組的速度，但比2005年Beenakker等[20]報道的1.78 m/s稍慢。原因可能是各研究中納入的DMD患者的年齡范圍不同，本研究的DMD患者年齡4.0～10.9歲，Hyde等研究納入的年齡范圍是4～10歲，而Beenakker等研究納入的年齡范圍是5～8歲，較本研究和Hyde等的研究納入患者的年齡范圍小，而DMD患者在較小和較大年齡時，其步行速度可能較慢。所以在本研究和Hyde等的研究中，較小和較大年齡DMD患者的存在使整體患者的平均步行速度有所下降。

圖3 兩組臥立位時間的年齡分布

圖4 兩組四階梯試驗時間的年齡分布

臥立位時間和四階梯試驗時間可以作為運動能力受損的早期預后指標，可以反映軀干、骨盆、膝蓋、踝部和足部的活動情況[21-22]。既往研究表明，臥立位時間及四階梯試驗時間與年齡相關。一項納入60例6～15歲DMD患者的研究顯示，臥立位時間在10歲前后有統(tǒng)計學差異，而四階梯試驗時間在10歲前后無統(tǒng)計學差異[23]。Martini等[24]的研究納入14例7～15歲的DMD患者，限定臥立位和四階梯試驗的最大時間分別為180 s、90 s，結果顯示臥立位時間和四階梯試驗時間分別為8～180 s、4～90 s不等，兩者與年齡呈正相關。Fernandes等[25]的研究認為，隨著DMD患者年齡的增大，其上四階梯試驗時間越長。

本研究結果顯示，中國DMD患者的臥立位時間和四階梯試驗時間明顯高于正常兒童，兩者分別于5.2歲、5.5歲后開始隨年齡增長而增加，與國外研究有差異，可能是因為本研究患者的納入年齡是從4歲開始，較國外研究的納入年齡更小。本研究的臥立位時間和四階梯試驗時間的變化節(jié)點明顯要早于6MWD及9 m步行時間，而且臥立位活動比上階梯活動更早喪失，說明DMD患者軀干、下肢運動功能及關節(jié)活動在疾病早期即明顯下降，這可能是由于肌力減退、關節(jié)攣縮所致，提示DMD患者需要在5歲左右即開始藥物治療和/或康復訓練，延緩肌力減退和關節(jié)攣縮的進展速度，從而延長行走時間，提高生活質量。

本研究中，DMD患者的臥立位時間在1.95～27.27 s不等，這與Mazzone等[22]報道的1.2～29.4 s基本一致，與Martini等[24]研究不同的主要原因是限定的最大時間不同，以及本研究納入7歲以下患者，且沒有11歲以上的DMD患者，而DMD患者臥立位時間在7歲時已開始明顯上升。

綜上所述，中國DMD患者各項運動功能指標均差于同年齡階段的正常兒童，并且各項運動指標變化節(jié)點不同，其中臥立位時間和四階梯試驗時間較早受到疾病的影響，臥立位活動最早喪失。因此，臨床中早期監(jiān)測臥立位時間和四階梯試驗時間能夠及早發(fā)現(xiàn)DMD患者運動功能下降；通過定期檢測各項運動指標，可以對DMD患者進行運動能力的預后評估，并根據(jù)運動功能變化的節(jié)點進行藥物治療、康復指導和看護方式等疾病管理方法的調整。

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