張洪濤 俞鴻凱 王海屹 葉慧義△

1中國人民解放軍總醫(yī)院放射科 100853 北京2中國人民解放軍第307醫(yī)院放射科3中國人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科△審校者

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是男性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，近年來前列腺癌發(fā)病率呈上升趨勢，已成為老年男性最常見的惡性腫瘤之一。中國的發(fā)病率和病死率明顯上升， 正在逐步接近歐美國家，成為嚴重威脅老年男性健康的一大疾病。據統(tǒng)計近年來北京、上海、廣州三城市居民男性泌尿生殖系腫瘤發(fā)病率第一位[1]。MRI在前列腺癌的發(fā)現(xiàn)、診斷、分期和療效評估中發(fā)揮著重要作用。在臨床工作中，隨著影像設備所生成的圖像數(shù)據量越來越大，而影像科醫(yī)師主要依據個人經驗對影像征象進行診斷，不可避免地會出現(xiàn)漏診和誤診的情況。過去對圖像數(shù)據的處理與使用難以充分挖掘圖像的大數(shù)據信息，如何更有效地利用醫(yī)學影像數(shù)據，從腫瘤表型中抽取更多有價值的信息，使臨床診斷更科學、客觀和準確，是亟待解決的技術問題[2]。因此影像組學應運而生，它將傳統(tǒng)的影像圖像轉換為可挖掘的數(shù)據信息，并對之進行高通量(high throughput)定量分析[3, 4]。

1 影像組學的提出

2012年，Lambin等[5]首次提出了影像組學的概念，其定義是利用計算機軟件將醫(yī)學影像轉化為可挖掘的數(shù)據，從中抽取海量的定量數(shù)據特征，用于臨床信息的解析[6]。此前就有很多研究利用紋理分析方法挖掘蘊含于醫(yī)學圖像中的深層信息，用于疾病的定性、療效預測和判斷預后等。隨著圖像處理技術的發(fā)展[7]，除了紋理特征外，還可以提取強度、形狀、小波等高維特征，特征數(shù)量可達數(shù)百至數(shù)千以上。如何更有效地利用醫(yī)學影像數(shù)據，從腫瘤表型中抽取更多有價值的信息，是現(xiàn)在面臨的臨床技術問題[8]。影像組學其基本流程包括數(shù)據收集、圖像分割、特征提取、特征篩選和構建模型及臨床信息解析。

2 影像組學的分析方法

運用影像組學開展臨床問題研究的實施流程主要分為五個步驟。

2.1 影像數(shù)據采集

獲取高質量、標準化的圖像是整個流程的基礎，解決影像特征數(shù)據采集與重建參數(shù)的標準化是關鍵[9]。由于醫(yī)學影像的種類繁多，需要集中對不同模態(tài)影像數(shù)據進行整合挖掘，為臨床指標提供精確預測，這對于影像數(shù)據的質量提出了嚴苛要求，因為劣質影像會影響數(shù)據分析的準確性。數(shù)據包含的樣本應盡量多，為避免由于特征過多造成過擬合問題，集合應達到一定規(guī)模[10, 11]。

2.2 興趣區(qū)分割

采用興趣區(qū)(region of interest, ROI)把病變輪廓逐層勾畫出來，通過三維容積重組生成三維興趣容積(volume of interest, OI)[12]。圖像的分割有手動、半自動、全自動三種方式。前兩者是目前的主流方式，但隨著計算機技術的進步及分割算法的完善，全自動將成為將來的主流手段[13, 14]。腫瘤分割算法主要可以分為基于區(qū)域的方法，如區(qū)域生長算法[15]；基于邊緣約束的方法，如主動輪廓模型和水平集分割算法；分類或聚類方法，包括支持向量機、深度神經網絡、隨機森林[16]等；當前也有一些混合方法，嘗試利用各種附加信息來改進分割結果。當前已經有多款較成熟的影像分割工具可以在科研工作中使用，常用的工具包包括3D Slicer、ITK-SNAP、MITK以及中國科學院研發(fā)的3D Med和MITK等。

2.3 特征數(shù)據的提取

腫瘤ROI一旦被確定，影像特征便可以通過計算機進行提取。特征的選擇和提取也是圖像定量分析的重要一步，目的是降低圖像特征描述子(descriptor)的數(shù)量進而降低計算量并提高計算效率[17]。目前常用的影像組學特征包括一階統(tǒng)計特征、空間幾何特征、紋理特征和小波特征4大類[18]。常用的紋理測度包括以下3類：①灰度共生矩陣，其不僅包含灰度統(tǒng)計信息，而且反映灰度分布的空間信息。包括角二階矩(能量)、慣量、熵。②分形維，圖像的幾何形狀(粗糙程度)也可用分形維描述。分形維作為分形的重要特征和度量，可以作為描述物體的一個穩(wěn)定的特征量。③行程統(tǒng)計。由于紋理特征描述相似(不相似)體素間對比值的內在統(tǒng)計關系，因此通過紋理分析可以測量腫瘤內的異質性。

2.4 特征數(shù)據的降維

基于上述分析提取的影像特征非常龐大。因此，高維特征數(shù)據的降維是特征提取過程的重要一步。其中有效的降維方式有主成分分析、互信息、Fisher判別、帶懲罰項回歸分析和線性判別等機器學習方法，獲得的參數(shù)具有高重復性、信息豐富和冗余度低的特點[19]。

2.5 模型建立

針對研究目標完成對模型的建立和訓練。常用以下六種數(shù)學方法：①多層前饋型神經網絡(back-propagation, BP)法，是目前臨床科研應用最為廣泛、亦最為成熟的神經網絡模型。②偏最小二乘回歸法(partial least squares regression, PLSR)，一種新型的多元統(tǒng)計數(shù)據分析方法，它主要研究的是多因變量對多自變量的回歸建模，特別當各變量內部高度線性相關時，用PLSR更有效。③隨機森林法(Random Forest, RF)，該算法下包含多個決策樹，可以有數(shù)以千計的輸入變量，同時可以按變量對分類結果的重要性進行排序。④支持向量機(support vector machine, SVM)，其基礎是統(tǒng)計學習理論，采用結構風險最小化準則，根據有限的樣本信息在模型的復雜性和學習能為之間尋求最佳折衷，獲得較好的推廣能力。⑤Boost算法，其主要原理是，通過改變數(shù)據分布的模型，將用不同的訓練集獲得的弱分類器組合成一個強分類器。 其基本思路是，根據往的訓練結果(包括總體分類的準確率)，賦予每個變量相應的權值。該方法的優(yōu)點是能夠將重點放在那些較難分開的樣本上，且不容易出現(xiàn)過擬合的現(xiàn)象。⑥Logistic回歸判別分析(logistic discriminant analysis)，相比較于一般的線性判別分析，是一種更為靈活的判別方法，可以處理連續(xù)型、 離散型與混合型等多種類型的數(shù)據，logistic比一般的線性判別有更廣的應用范圍。近年來一些更精密更復雜的分類方法，諸如支持向量機、 隨機森林等不斷迅速發(fā)展[20]。

3 影像組學在前列腺癌方面的臨床應用

影像組學概念提出后，引起了眾多國內外學者的重視，紛紛將影像組學方法用于各種腫瘤(如肺癌、結直腸癌、乳腺癌及膠質瘤)的研究中，應用范圍包括腫瘤的定性、臨床分級分期、療效評價、預后分析和基因分析等。

3.1 腫瘤診斷及分期

影像組學對于鑒別良惡性病變與組織分化程度具有重要價值。Sidhu等[21]認為前列腺移行區(qū)的紋理分析能夠鑒別出前列腺移行區(qū)顯著癌。Wibmer等[22]通過對147例經活檢證實的前列腺癌患者的MRI圖像的研究發(fā)現(xiàn)，T2加權成像(T2-weighted imaging, T2WI)和表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)圖像的Haralick紋理特征有利于區(qū)分癌變組織與非癌變組織：ADC 圖像中，癌變組織的熵和慣量值明顯高于非癌變組織，而能量、相關性和均質性則明顯低于非癌變組織；T2WI 圖像中，癌變組織的慣量值明顯高于非癌變組織，而相關性則明顯低于非癌變組織，而兩者能量、熵和均質性均的差異無統(tǒng)計學意義。Liang等[23]學者研究了基于CT圖像的影像組學特征對結直腸分期的價值，該研究結果提示影像組學分析可作為結直腸術前分期的一個重要的輔助手段。將前列腺癌的診斷帶入新的高度，提高診斷的敏感性與特異性，以及穩(wěn)定性，大大降低依賴個人診斷水平的因素。

3.2 療效評價與預后分析

影像組學分析可被用于評價前列腺癌的療效與預后分析。Rosenkrantz 等[24]認為影像組學能夠區(qū)分Gleason3+4與Gleason4+3的前列腺癌。Nie等[25]利用治療前多參數(shù)核磁圖像(DWI、T1/T2、DCE)的影像組學研究評價直腸癌新輔助放化療效果，結果顯示通過紋理參數(shù)建立的模型相較于傳統(tǒng)的檢查策略可以提高預測的準確性。Aerts等[26]分析了440個紋理特征，這些特征主要評價腫瘤圖像的灰度、形狀和紋理類參數(shù)，這些圖像來自于1 019個肺部和頭頸部腫瘤；分析顯示紋理特征與潛在的基因表達相關，并與預后生存緊密相關。Gnep等[27]認為T2WI Haralick 影像組學特征與前列腺癌放射治療后的生化復發(fā)密切相關。所以隨著影像組學的發(fā)展，以及對它的認識越來越深刻，影像組學將越來越多地應用于高級別前列腺癌的確定和前列腺癌侵襲性的分析，以及前列腺癌內分泌治療及放療后的療效評價。

3.3 基因預測

近年較多研究揭示了影像基因組學在腫瘤影像學取得一些鼓舞人心的成果。Mazurowski等[28]研究認為分子亞型為luminal B型的乳腺癌與腫瘤動態(tài)增強曲線特征之間有顯著的相關性。Lee等[29]通過研究214例Ⅰ期非小細胞肺癌手術患者EGFR蛋白表達情況及其影像學特征之間的關系，認為EGFR過表達陽性組腫瘤直徑顯著大于陰性組；磨玻璃密度所占比例>50%者在 EGFR 蛋白表達陰性組較陽性組更多見(P=0.007)。Yamamoto等[30]研究172例非小細胞肺癌的基因突變與影像特征之間的關系，認為影像特征(腫瘤的中心性生長、胸膜尾征、胸腔積液)與ALK基因突變之間有明顯相關性。而Rizzo等[31]研究認為伴胸膜凹陷征的周圍型非小細胞癌的EGFR基因突變率為27.5%，高于不伴胸膜凹陷征。前列腺癌發(fā)生是一個多基因參與、多因素作用及經過多階段演變才最終形成復雜的生物現(xiàn)象。自2005年Tomlins等[32]首次報導前列腺癌的跨膜絲氨酸蛋白酶編碼基因TMPRSS2(transmembrane protease serine 2)與ETS轉錄因子家族成員ERG、ETVl等之間發(fā)生融合，認為融合基因與前列腺癌的發(fā)生、淋巴結轉移有關。所以可以利用影像信息與基因組關聯(lián)研究腫瘤分子基因及其亞型的臨床發(fā)病機制、表型的相關性，用于指導臨床治療方案的制定。利用影像組學特征詮釋疾病的分子基因表型特征，將影像學與遺傳學的不同優(yōu)勢有機結合，通過定量化的技術，將更多的疾病特征更加有效地描述出來，彌補基因診斷技術在臨床應用的局限性。

4 影像組學的困境與前景

影像組學的研究尚處于早期階段，還存在許多問題。第一，影像數(shù)據的來源標準不一樣，尤其是多中心核磁的數(shù)據，所用采集圖像的參數(shù)沒有統(tǒng)一標準，數(shù)據樣本不平衡。不同中心、不同設備、不同參數(shù)采集的數(shù)據，采集過程中圖像的噪聲、偽影如何評價等，這些問題不是某個個體或組織能夠解決的，需要相關標準化規(guī)范。獲得優(yōu)質的數(shù)據集仍是一個比較困難的問題，這些因素可能潛在地影響了分析結果[33]。第二，數(shù)據提取的軟件多種多樣，尚無適合各類醫(yī)學圖像進行影像組學分析的通用的、標準化的分析處理方法[34]。第三，影像組學分析處理過程中，由于其特征計算基于腫瘤的ROI，因此腫瘤分割是首先要面對的挑戰(zhàn)。觀察者自身和觀察者之間的一致性也需引起重視，通過計算機輔助半自動或自動方法分割腫瘤區(qū)域或容積可能有助于減少變異來源。第四，特征穩(wěn)定性及結果解釋的問題，影像組學可以提供海量的特征，如何尋找辨識度高、獨立性強、可重復的特征仍需要更多的工作。即使影像組學能夠提供較好的應用結果，但也面臨如何更好解決臨床醫(yī)學問題的困境。

影像組學的出現(xiàn)，得益于計算機軟硬件技術的飛速發(fā)展，因此影像組學是一個典型的醫(yī)工結合的交叉研究領域。近些年來，越來越多的研究表明了影像組學特征在很大程度上與腫瘤生物學行為相關，初步證實了影像組學在輔助判斷腫瘤療效、預后以及鑒別腫瘤組織等方面的臨床應用的可行性[35]。精準醫(yī)學要求量化腫瘤內空間和時間的異質性，影像組學能實現(xiàn)精準醫(yī)學的目標。隨著腫瘤精準治療和臨床大數(shù)據的逐漸推廣應用，影像組學將具有廣闊的臨床應用前景[36]。