梅周芳，樊世琛，施天昀，都 勇，施勁東，揭志軍

(1復旦大學附屬上海市第五人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科,上海200240；2埃默里大學羅林斯公共衛(wèi)生學院,美國亞特蘭大30322)

0 引言

復旦大學附屬上海市第五人民醫(yī)院于2013年2月發(fā)現(xiàn)世界上首例人感染H7N9禽流感病例［1］,此后復旦大學附屬上海市第五人民醫(yī)院每年均有收治H7N9禽流感病毒感染患者,全國多個省市每年均有新發(fā)病例報道,主要集中在東部沿海及南方地區(qū),長三角和廣東為高發(fā)區(qū)。超過60歲的高齡患者感染率為61%［2］,高齡成為H7N9禽流感病毒感染的高危因素。禽流感病毒自身變異能力較強,可跨越種群屏障而感染人類或其他動物［3－4］。人感染禽流感病毒造成的高病死率已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問題。

臨床上有基礎(chǔ)疾病和免疫力低下的老年人易患病且易發(fā)展為重癥肺炎,預后較差,死亡率高,因此早期發(fā)現(xiàn)及早期治療至關(guān)重要［5］。青壯年患者也可發(fā)病?，F(xiàn)對復旦大學附屬上海市第五人民醫(yī)院2013年01月至2014年12月收治的3例人感染H7N9禽流感患者的臨床資料結(jié)合相關(guān)文獻進行回顧性分析。

1 病例資料

病例1：患者青年男性,27歲,菜市場私營攤主,因“咳嗽發(fā)熱3天”入院,入院前因高熱就診于私人診所,給予退熱治療(具體用藥不詳),后因高熱不退,最高達39.4℃,咳嗽加劇于2013年3月2日就診于復旦大學附屬上海市第五人民醫(yī)院急診,當晚急診胸部CT提示右肺斑塊樣滲出伴實變,左肺少許炎癥(圖1),白細胞3.16×109/L,淋巴細胞百分比18.7%,次日住院治療,住院第三天病情迅速加重,出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS),轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護病房治療,呼吸機輔助通氣,第四、第五天復查胸片提示“白肺”,肺部彌漫性肺炎,予奧司他韋聯(lián)合帕尼培南倍他米隆和利奈唑胺治療,患者血氧飽和度持續(xù)下降,于第六天死于呼吸衰竭?；颊哐錒7N9抗體陽性,痰及咽試子H7N9檢測陰性,患者既往無基礎(chǔ)疾病,菜市場工作有家禽類接觸,居住在江川路街道,患者的家屬及陪護人員及密切接觸的醫(yī)護人員未見感染,患者實驗室檢查特點詳見表1。

病例2：患者老年男性,86歲,退休工人,因“咳嗽,發(fā)熱4天伴胸悶氣急2天”入院,患者入院前4天無明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱,伴有咳嗽,咳痰不明顯,癥狀逐漸加重,4天來每天均有發(fā)熱,體溫最高達40.0℃,門診給予阿奇霉素針抗感染治療2天癥狀加重,近兩日出現(xiàn)胸悶、氣急,于2013年12月30日就診于復旦大學附屬上海市第五人民醫(yī)院急診,肺CT提示兩肺間質(zhì)性改變伴感染,肺氣腫(圖2)；白細胞3.63×109/L,淋巴細胞百分比9.9%,收治入院后第三天患者出現(xiàn)血氧飽和度下降,考慮重癥肺炎,病毒感染可能,2014－1－3 22：00上海市CDC復核H7N9核酸檢測報告提示陽性；確診為人感染H7N9禽流感病毒,重癥肺炎,呼吸衰竭；予以面罩接呼吸機輔助通氣、泰能聯(lián)合拜復樂抗感染、達菲抗病毒、胸腺肽針、免疫球蛋白等對癥支持治療,患者病情進一步加重,低氧血癥明顯,于2014年1月9日死亡?；颊呒韧鶡o基礎(chǔ)疾病,否認禽類接觸,居住在江川路街道,患者的家屬及陪護人員及密切接觸的醫(yī)護人員未見感染,患者實驗室檢查詳見表1。

病例3：患者,男,38歲。因“發(fā)現(xiàn)蛋白尿10年,維持性血透5年,胸悶、咳嗽3天”入院?；颊哂?0年前因蛋白尿行腎臟穿刺病理活檢示：局灶性節(jié)段性腎小球腎炎。后規(guī)律服用強的松,5年前查血肌酐3000 mol/L,長期維持性血液透析。3天前著涼后出現(xiàn)咳嗽、胸悶、氣喘,體溫36.5℃,呼吸20次/min,血壓180/130 mmHg。神志清楚,營養(yǎng)較差,兩肺聞及濕啰音。心率102次/min,心律齊,左前臂有內(nèi)瘺,震顫存在,患者入院次日(2014年12月1日)出現(xiàn)高熱,最高體溫達39.3℃；查白細胞數(shù)3.26×109/L,乳酸脫氫酶：1607.00 U/L,肌酸激酶：723.00 U/L。行肺部CT檢查示兩肺滲出、實變,雙側(cè)胸腔少量積液,心臟增大,心包積液(圖3)。予克倍寧聯(lián)合伏立康唑抗感染治療3天,2014年12月5日胸片提示兩肺廣泛滲出,胸片及實驗室多項指標提示病情進展迅速,考慮病毒感染可能,啟動甲流H7N9核酸檢測,同時予達菲抗病毒治療。咽拭子檢查分離出H7N9禽流感病毒。經(jīng)抗病毒(達菲)、抗感染(克倍寧),同時輔助化痰、營養(yǎng)支持對癥治療,2周后患者臨床癥狀及復查胸部影像學均明顯好轉(zhuǎn),白細胞數(shù)13.84×109/L,呼吸道病原學檢測H7N9禽流感病毒陰性。繼續(xù)維持抗病毒治療3周后出院,隨訪過程中患者死于尿毒癥加重,患者的家屬及陪護人員及密切接觸的醫(yī)護人員未見感染?；颊叻裾J禽類接觸,家住江川路街道,患者具體實驗室檢查詳見表1。

由病例資料可以發(fā)現(xiàn)3例患者發(fā)病在同一地區(qū)；發(fā)病時間均為每年的冬春季；3例患者均為男性,年齡分布有青年、中年、老年,其中1例有禽類接觸史,2例無禽類接觸史；其中1例有基礎(chǔ)疾病,2例無基礎(chǔ)疾病；3例均急性起病,均有發(fā)熱；2例影像學表現(xiàn)為斑片狀滲出伴實變,1例表現(xiàn)為間質(zhì)性改變；影像學上均兩肺受累及；確診方式為1例血清抗體陽性,2例咽試子病毒PCR法檢測結(jié)果陽性；3例病毒的實驗室藥物敏感性均對奧司他韋敏感；3例患者預后均為死亡；3例患者的密切接觸者均未感染。

表1 3例H7N9患者的實驗室檢查及相關(guān)臨床資料對比

圖1 胸部CT提示右肺斑塊樣滲出伴實變

圖2 胸部CT提示兩肺間質(zhì)性改變伴滲出,肺氣腫

圖3 胸部CT檢查提示兩肺廣泛滲出、實變,雙側(cè)胸腔少量積液

2 討論

2.1 病原學 禽流感病毒(AIV)屬正黏病毒科A型流感病毒。按 AIV的致病性和毒力大小,分為高致病性、低致病性和無致病性。AIV含2種主要抗原：①血凝素(HA)：是決定 AIV毒力最重要的蛋白質(zhì),共16個亞型 (H1～H16)。②神經(jīng)氨酸酶(NA)：是從感染細胞釋放病毒顆粒并在呼吸道蔓延,共9個N亞型(N1～N9)。這些抗原的重組可形成不同類型、不同致病力的亞型［3－4］。H7N9病毒就是甲型流感病毒亞型的一種,它在禽類身上呈弱毒性,在人身上卻破壞力極強。已證實因H7N9禽流感病毒的HA基因出現(xiàn)Q226L的變異,提示對人類哺乳動物呼吸道α-2,3和α-2,6唾液酸多糖受體的結(jié)合能力增強,而使人類原本對禽流感由不易感轉(zhuǎn)變?yōu)閷ζ湟赘校?］。

2.2 流行病學 顧名思義,人感染H7N9禽流感傳染源很可能來自禽類,有研究發(fā)現(xiàn)64%的病例發(fā)病前均有活禽市場接觸史［7］,并且大量研究表明活禽暴露是感染H7N9禽流感的高危因素。另外,針對性別年齡H7N9病毒感染亦有特殊分布趨向。如前述,有報道稱超過60歲的高齡患者感染率為61%［2］。另有人針對全國確診的130例確診病例流行病學特征分析,其中71%為男性,且中位年齡為62歲(最小2歲,最大91歲)［8］。H7N9禽流感病毒由禽直接傳播于人,目前還未證實人與人的傳播依據(jù),但是對于其家庭成員即高度密切接觸者可能存潛在傳染的可能［9－10］。

2.3 臨床特點 H7N9禽流感患者是人接觸動物(鳥、禽類或豬)及其分泌物、排泄物等或者吸入環(huán)境中H7N9禽流感病毒而引起的。經(jīng)調(diào)查,人感染禽流感病毒的主要途徑是經(jīng)呼吸道感染［11］。也可能由于食入被病毒污染的食物、接觸感染的禽類分泌物或排泄物等被感染,尚不明確是否經(jīng)黏膜感染［12］。H7N9禽流感病毒感染潛伏期一般為7天以內(nèi),患者一般表現(xiàn)為流感樣癥狀,如發(fā)熱、咳嗽、少痰,可伴有頭痛、肌肉酸痛和全身不適。重癥患者病情發(fā)展迅速,多在5～7天出現(xiàn)重癥肺炎,體溫大多持續(xù)在39℃以上,呼吸困難,可伴有咯血痰；可快速進展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥、感染性休克,甚至多器官功能障礙,部分患者可出現(xiàn)縱隔氣腫、胸腔積液等［13］,重癥患者死亡率高。然而,可能因為年長者更易暴露于活禽、存在基礎(chǔ)疾病、免疫力下降等其更加具有易感性且更易發(fā)展成重癥［14］。事實上,在人感染H7N9禽流感病毒死亡患者中多數(shù)為此類患有基礎(chǔ)病并且免疫力低下的老年人,青壯年患者部分在治療后康復［7,15］。

有研究表明H7N9禽流感病毒對人下呼吸道更為敏感［16］,故采取下呼吸道標本(氣管吸取物、肺泡灌洗液、痰液等)對患者呼吸道標本采用 real time PCR(RT-PCR)檢測 H7N9禽流感病毒核酸、分離出H7N9禽流感病毒,或動態(tài)檢測雙份血清 H7N9禽流感病毒特異性抗體水平以確診H7N9病毒感染。

臨床對于患者的病情判斷主要依據(jù)影像學和實驗室檢驗。白細胞總數(shù)一般不高或降低,重癥患者多有白細胞總數(shù)及淋巴細胞減少,可有血小板降低。多有肌酸激酶、乳酸脫氫酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高,C反應蛋白升高,肌紅蛋白可升高等［13］。

有研究對禽流感病毒感染患者進行肺部影像學分析,將肺部損傷表現(xiàn)劃分3個階段［17］：(1)發(fā)病初期：≤4 d,病變主要位于下葉,呈節(jié)段性分布,以單側(cè)肺部為主；(2)進展期：5～10 d,肺內(nèi)病變進展迅速,24～48 h肺內(nèi)病變迅速擴散雙肺多葉,病變范圍明顯增加≥50%,轉(zhuǎn)變?yōu)閷嵶冇盎驅(qū)嵶冇懊芏仍黾?并出現(xiàn)漿膜腔積液。重癥患者僅數(shù)小時內(nèi)肺內(nèi)病變就明顯增多,一般患者肺部病變在5～7 d達到高峰。此期患者臨床癥狀進行性加重,并出現(xiàn)呼吸困難。(3)恢復期：≥11 d,在沒有合并其他感染情況下,如果及時行抗病毒等治療,肺部病變在治療開始后第2～3 d開始吸收：肺泡內(nèi)滲出液可迅速吸收,隨著肺泡內(nèi)病變的吸收,最后殘留纖維條索狀影。

2.4 診斷 結(jié)合流行病學接觸史、臨床表現(xiàn)及實驗室和影像學檢查結(jié)果,可作出人感染H7N9禽流感病毒的診斷。在流行病學不詳?shù)那闆r下,根據(jù)臨床表現(xiàn)、輔助檢查和實驗室檢測結(jié)果,特別是從患者呼吸道分泌物標本中分離出H7N9禽流感病毒,或H7N9禽流感病毒核酸檢測陽性,或動態(tài)檢測雙份血清H7N9禽流感病毒特異性抗體水平呈4倍或以上升高,可作出人感染 H7N9禽流感的診斷［18］。目前深度測序可作為評估病原體的毒力以及是否有潛在人傳人風險的有效手段之一,同時深度測序?qū)τ诎l(fā)現(xiàn)病毒變異及預測流行趨勢均有幫助［19］。

本文中第三例病例因發(fā)現(xiàn)蛋白尿10年,維持性血透5年,胸悶、咳嗽3天入院?；颊?年前查血肌酐3000 mol/L；血壓升高,血壓最高170/110 mmHg,口服藥物控制。3天前著涼后出現(xiàn)咳嗽、胸悶、氣喘,求進一步治療,擬以“CKD5期 慢性心功能不全”收入病房。患者入院次日出現(xiàn)高熱,最高體溫達39.3℃；查白細胞數(shù) 3.26×109/L,血清鉀：6.40 mmol/L,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶測定：47.00 U/L,B型鈉尿肽＞35 000 pg/Ml,C反應蛋白：110 mg/L,乳酸脫氫酶：1607.00 U/L,肌酸激酶：723.00 U/L。行肺部CT檢查示兩肺滲出、實變,雙側(cè)胸腔少量積液,心臟增大,心包積液。予抗感染治療療效差,胸片提示兩肺廣泛滲出,胸片及實驗室多項指標提示病情進展迅速,考慮病毒感染可能,啟動甲流H7N9核酸檢測,加強抗病毒治療。鼻拭子、咽拭子及痰病原學檢查分離出H7N9禽流感病毒。詢問病史發(fā)現(xiàn)該患者無禽類接觸史,根據(jù)痰病毒學檢查結(jié)果結(jié)合病史、胸部CT表現(xiàn)及實驗室檢查結(jié)果等確診H7N9禽流感病毒感染。

2.5 治療和預后 H7N9禽流感病毒感染臨床治療包括隔離治療、對癥治療、抗病毒治療,中醫(yī)藥辨證論治在臨床上也有應用,但要結(jié)合中西醫(yī)結(jié)合治療［18］。目前臨床治療H7N9禽流感病毒感染的抗病毒藥物主要有2類：神經(jīng)氨酸酶抑制劑和離子通道M2阻滯劑。實驗室資料提示離子通道 M2阻滯劑金剛烷胺和金剛乙胺耐藥,不建議單獨使用［13］。

按病情發(fā)展確定治療方案：①對病情輕微無炎癥患者可以不用吸氧輸液［20］；②對發(fā)病初期及輕癥患者用藥原則多選用口服用神經(jīng)氨酸酶抑制藥,奧司他韋(達菲),也可選用同類藥扎那米韋(zanamivir)鼻吸入泡囊劑［21］；③對重癥患者口服奧司他韋劑量可加倍,療程可延長一倍以上,或者靜脈輸注帕拉米韋氯化鈉注射液,輸液過程需嚴密觀察不良反應。明確繼發(fā)細菌感染時需選用抗生素抗感染。

同時進行對癥支持治療,囑患者休息,多飲水,加強營養(yǎng),維持電解質(zhì)平衡；根據(jù)缺氧程度采用不同方式進行氧療；高熱進行物理降溫或服用解熱藥物；咳嗽咳痰嚴重者予止咳祛痰藥。對出現(xiàn)呼吸功能障礙者給予吸氧及其他相應呼吸支持,發(fā)生其它并發(fā)癥的患者應積極采取相應治療。對發(fā)現(xiàn)休克患者及早進行循環(huán)支持治療,早期容量復蘇,及時合理使用血管活性藥物,有條件可進行血流動力學監(jiān)測并指導治療。同時應當重視其他器官功能狀態(tài)的監(jiān)測及治療,預防并及時治療各種并發(fā)癥尤其是醫(yī)院獲得性感染。

第三例患者確診H7N9禽流感病毒感染后,給予達菲抗病毒、克倍寧抗感染治療、激素抗炎治療,同時輔助化痰、營養(yǎng)支持對癥治療,2周后患者臨床癥狀及復查胸部影像學均明顯好轉(zhuǎn),呼吸道病原學檢測H7N9禽流感病毒陰性,維持抗病毒治療3周余后H7N9禽流感病毒感染治愈,出院后死于尿毒癥加重。

2.6 漏診誤診原因分析及防范措施 由于H7N9禽流感病毒感染臨床表現(xiàn)缺乏特異性,故易誤診為人感染高致病性H5N1禽流感等其他禽流感、季節(jié)性流感(含甲型H1N1流感)、細菌性肺炎、傳染性非典型肺炎(SARS)、中東呼吸綜合征(MERS)、腺病毒肺炎、衣原體肺炎、支原體肺炎等疾病,如不及時進行治療本病病情進展迅速,故需盡早進行鑒別診斷：當白細胞計數(shù)正常時,可被誤診為其他病毒感染或衣原體肺炎、支原體肺炎,直接檢測呼吸道標本中肺炎支原體抗原可用于早期快速診斷,咽拭子是肺炎衣原體診斷的金標準；當白細胞計數(shù)下降時易被誤診為其他病毒感染,H5N1禽流感則在 10～30歲年齡段人群高發(fā),然而病原學檢查才是鑒別診斷的根本。

防范措施：①盡量避免接觸禽類及其分泌物、排泄物及禽蛋,接觸后注意手衛(wèi)生十分重要的。由于禽流感病毒普遍對熱敏感,對低溫抵抗力較強,65℃加熱30 min或煮沸(100℃)2 min以上可將其滅活,因此應當進食煮熟的禽肉。日常生活中養(yǎng)成良好的個人衛(wèi)生習慣,保持健康的體質(zhì)。②對獲得性免疫缺陷綜合征、惡性腫瘤、慢性消耗性疾病、結(jié)締組織病及器官移植等免疫力低下的患者,臨床應注意防止亂用抗生素和糖皮質(zhì)激素等,并且應高度警惕病毒包括H7N9禽流感病毒所致的感染。③若出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、鼻塞、咳嗽、全身不適等呼吸道癥狀時,應戴上口罩,盡快到醫(yī)院就診,并務必告知醫(yī)生自己發(fā)病前是否到過禽流感疫區(qū),是否與禽類接觸等情況,并在醫(yī)生指導下治療和用藥。結(jié)合三例患者均出現(xiàn)在同一街道,且三例患者均居住在同一活禽交易市場附近,故在當?shù)丶膊☆A防控制中心的干預下將活禽交易市場永久性關(guān)閉,此后2015年至2018年該區(qū)域未出現(xiàn)H7N9禽流感病毒感染事件。