盧佳利，葉自亮，陳曉菊，孫起翔，李超乾

(1廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院,2廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院,3廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院,廣西南寧530021)

0 引言

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一,全球每年大約有180萬人罹患肺癌,約160萬人死于肺癌［1］。在我國肺癌發(fā)病率及死亡率均位居各類癌癥之首,每年約59.1萬人死于肺癌,且我國肺癌發(fā)病率仍有增長趨勢,預(yù)計到2030年肺癌發(fā)生率將高達(dá)511/100 000［2－3］。 非小細(xì)胞 肺癌約占所有肺癌的80%,約75%的患者在確診肺癌時,已經(jīng)錯過手術(shù)治療時機(jī),5年生存率極低［4］。鉑類聯(lián)合第三代化療藥物的雙藥化療方案是晚期非小細(xì)胞肺癌的主要治療方法［5］。培美曲塞聯(lián)合順鉑(PC)或吉西他濱聯(lián)合順鉑(GC)是晚期非小細(xì)胞肺癌常用的一線化療方案。國外的大型臨床隨機(jī)對照試驗顯示兩方案療效接近,PC方案不良反應(yīng)較少［6］。不同地域的人群肺癌的發(fā)生率及臨床表現(xiàn)等有差異,不同種族對藥物的療效可能有一定的影響［7－8］但目前國內(nèi)尚無關(guān)于兩方案的大型臨床隨機(jī)對照試驗,現(xiàn)兩方案在中國人中的治療效果及安全性,何者更優(yōu)尚未明確。本研究旨在對比晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)兩個主要化療方案的有效性及安全性以指導(dǎo)臨床。

1 資料和方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗,無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象滿足以下條件 ①經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢查證實為III或IV期非小細(xì)胞肺癌；②中國患者,民族、性別、年齡不限；③入組前未經(jīng)化療等抗腫瘤治療的初治患者；④隨機(jī)對照試驗。

1.1.3 干預(yù)措施 培美曲塞聯(lián)合順鉑對比吉西他濱聯(lián)合順鉑。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非病理檢查證實III或IV期非小細(xì)胞肺癌；②非中國患者。③研究對象為非初治患者；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑤數(shù)據(jù)有誤或信息缺失無法得到相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.1.5 結(jié)局指標(biāo) 有效率、疾病控制率、1年生存率、血小板減少等不良反應(yīng)。

1.2 檢索策略 計算機(jī)檢索 PubMed、web of science、The Cochrane Library、CNKI、VIP、CBM、萬方數(shù)據(jù)庫,主要中文檢索詞為培美曲塞、吉西他濱、順鉑、非小細(xì)胞肺癌,主要英文檢索詞為Pemetrexed、gemcitabine、cisplatin、non-small cell lung cancer。 檢索采取主題詞和自由詞結(jié)合的形式,檢索時間為建庫至2017年8月31日。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 文獻(xiàn)篩選由2位研究者分別篩選,交叉核對,有分歧時由第3位研究者決定是否納入,或討論決定是否納入。數(shù)據(jù)提取由2位研究者分別提取,交叉核對。提取內(nèi)容：①一般資料：題目、作者、研究時間、出處等；②研究對象的一般情況：年齡、性別、病理類型等；③干預(yù)措施：PC組及GC組的藥物劑量、治療的療程；④結(jié)局指標(biāo)：有效率、疾病控制率、1年生存率、血小板減少等不良反應(yīng)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 由2位研究者分別按照Cochrane評價手冊5.0版RCT質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)對文章進(jìn)行評價［9］。質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)分配方法 ②分配方案隱藏③盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。對每一項研究,均按上述6條評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估,“是”提示低度偏倚,“不清楚”提示偏倚情況不確定或缺乏相關(guān)信息,“否”提示高度偏倚。滿足6條評價標(biāo)準(zhǔn),質(zhì)量評價為A級；有1項或者1項以上為“不清楚”時,質(zhì)量評價為B級；有1項或1項以上為“否”時,質(zhì)量評為C級,存在各種偏倚的可能性最大。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作組提供的Revman5.3軟件進(jìn)行meta分析。計數(shù)資資料采用比值比 OR作為療效分析統(tǒng)計量,各效應(yīng)量均給出95%CI。采用Chi2檢驗對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性分析,當(dāng)P＞0.05,I2＜50%時,認(rèn)為各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。若P＜0.05,I2＞50%,則各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源,排除臨床異質(zhì)性的影響后再用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。若異質(zhì)性大,且無法尋找到其來源時,進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按檢索策略檢索文獻(xiàn),共檢索到607篇文章,去除重復(fù)文獻(xiàn)并閱讀文章題目及摘要后初步納入可能符合的文章41篇,經(jīng)過閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩,去除研究對象為非中國人的文章13篇,去除研究對象為非初治9篇,去除未經(jīng)病理或組織學(xué)證實為非小細(xì)胞肺癌文獻(xiàn)9篇,去除非隨機(jī)對照試驗1篇、數(shù)據(jù)不符合要求文章1篇,最后共納入8篇文獻(xiàn)(表1)。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特點

2.2 納入研究的質(zhì)量評價 納入1篇英文文獻(xiàn)及7篇中文文獻(xiàn),均為RCT,納入文章的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見圖1。8項研究均被評為B級。

圖1 納入研究的質(zhì)量評價

2.3 有效率的meta分析 8篇文章均報道了治療有效率(CR+PR),異質(zhì)性檢驗結(jié)果示各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P＝0.91,I2＝0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析,結(jié)果顯示兩方案有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR＝1.43,95%CI：1.03－1.99,P＝0.03),PC 方案有效率較GC方案有效率高(圖2)。該研究的漏斗圖如圖3,其圖形較對稱,提示該研究的發(fā)表偏倚較小。

2.4 疾病控制率的meta分析 6篇文章報道了疾病控制率(CR+PR+SD),各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P＝0.86,I2＝0%),采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果示兩方案的疾病控制率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＝0.52,OR＝1.14,95%CI：0.76－1.71)(圖 4)。

圖2 PC方案對比GC方案治療中國晚期初治NSCLC的有效率的meta分析

圖3 PC方案對比GC方案治療中國晚期初治NSCLC的有效率的漏斗圖

2.5 1年生存率的meta分析 4篇文章報道了1年生存率,各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性小(P＝0.17,I2＝40%),采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果示兩方案的1年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＝0.71,OR＝1.13,95%CI：0.61－2.10)(圖 5)。

2.6 不良反應(yīng)的meta分析

2.6.1 白細(xì)胞減少 6篇文章報道了白細(xì)胞減少發(fā)生率,各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P＝0.53,I2＝0%),采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示兩方案致白細(xì)胞減少發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.00 001,OR＝0.30,95%CI：0.19－0.48),PC方案白細(xì)胞減少發(fā)生率較GC方案明顯減少(圖6)。

圖4 PC方案對比GC方案治療中國晚期初治NSCLC的疾病控制率的meta分析

圖5 PC方案對比GC方案治療中國晚期初治NSCLC的1年生存率的meta分析

2.6.2 粒細(xì)胞減少 3篇文章報道了粒細(xì)胞減少,異質(zhì)性檢驗示個研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P＝0.11,I2＝55%),PC方案與GC方案粒細(xì)胞減少發(fā)生率無明顯差異。 (P＝0.07,OR＝0.65,95%CI：0.41－1.04)(圖6)。

圖6 PC方案對比GC方案治療中國晚期初治NSCLC的白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少發(fā)生情況的meta分析

2.6.3 血小板減少 7篇文章報道了血小板減少,各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P＝0.97,I2＝0%),采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示兩方案致血小板減少發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.000 01,OR＝0.28,95%CI：0.16－0.46),PC方案血小板減少發(fā)生率較GC方案明顯減少(圖7)。

圖7 PC方案對比GC方案治療中國晚期初治NSCLC的血小板減少、血紅蛋白減少發(fā)生情況的meta分析

2.6.4 血紅蛋白減少 7篇文章報道了血紅蛋白減少發(fā)生率,各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P＝0.47,I2＝0%),采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示兩方案致血紅蛋白減少發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＝0.02,OR＝0.65,95%CI：0.46－0.92),PC方案血紅蛋白減少發(fā)生率較GC方案明顯減少(圖7)。

2.6.5 惡心、嘔吐 5篇文章報道了惡心、嘔吐發(fā)生率,各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P＝0.98,I2＝0%),采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示兩方案致惡心、嘔吐發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＝0.42,OR＝0.80,95%CI：0.47－1.37)(圖 8)。

圖8 PC方案對比GC方案治療中國晚期初治NSCLC的惡心嘔吐、肝功能損害發(fā)生情況的meta分析

2.6.6 肝功能損害 4篇文章報道了肝功能損害發(fā)生率,各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P＝0.89,I2＝0%),采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示兩方案致肝功能損害發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＝0.04,OR＝0.48,95%CI：0.24－0.97),PC方案肝功能損害發(fā)生率較GC方案明顯減少(圖8)。

2.7 亞組分析 我們納入的8篇文獻(xiàn)中,有3篇文章研究對象為非鱗非小細(xì)胞肺癌,剩余5篇文章則包含有腺癌及鱗癌。當(dāng)我們進(jìn)行亞組分析,非鱗非小細(xì)胞癌組兩方案療效無顯著差異(P＝0.05,OR＝1.52,95%CI：1.00－2.30),包含鱗癌的非小細(xì)胞癌組兩方案療效亦無差異。兩亞組間無統(tǒng)計學(xué)差異(P＝0.65,I2＝0%)。但整體有效率 PC方案較 GC方案高(OR＝1.43,95%CI：1.03－1.99,P＝0.03)(圖 9)。

圖9 PC方案對比GC方案治療中國晚期初治NSCLC有效率的亞組分析圖

3 討論

培美曲塞是新型多靶點抗葉酸化療藥物,通過干擾DNA合成的代謝途徑及直接整合到DNA上來阻斷細(xì)胞復(fù)制及有絲分裂,從而起到抗腫瘤作用［10］。2008年培美曲塞被FDA批準(zhǔn)作為晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療方案［11］。2008年 Scagliotti等的大型隨機(jī)臨床對照試驗結(jié)果提示培美曲塞聯(lián)合順鉑與吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期初治非小細(xì)胞肺癌療效相當(dāng),不良反應(yīng)較少,但是在亞組分析中,對于肺腺癌患者,培美曲塞+順鉑組明顯優(yōu)于吉西他濱+順鉑組,中位OS分別為11.8個月和10.4個月；而在鱗癌患者中正好相反,培美曲塞+順鉑組總生存劣于吉西他濱+順鉑組［6,12］。我國學(xué)者進(jìn)行了兩方案對比治療我國初治非小細(xì)胞肺癌療效的相關(guān)研究,黃巖等［13］的研究示PC方案治療我國晚期初治非鱗非小細(xì)胞肺癌療效優(yōu)于GC方案,但吳一龍等［14］研究示兩方案治療中國非鱗非小細(xì)胞肺癌療效相當(dāng)。目前兩方案對比治療我國初治非小細(xì)胞肺癌療效如何仍存在爭議。

我們的meta分析結(jié)果顯示PC組有效率較GC組高,PC組白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白減少發(fā)生率較GC組少,兩方案疾病控制率、1年生存率、中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率及惡心嘔吐發(fā)生率無明顯差異。亞組分析結(jié)果顯示,非鱗非小細(xì)胞癌組兩方案有效率無顯著差異。2011年姜金等人、2015年陳毅鵬等人的meta分析均認(rèn)為培美曲塞聯(lián)合鉑類與吉西他濱聯(lián)合鉑類治療非小細(xì)胞肺癌二者治療效果相似,前者不良反應(yīng)較少,患者耐受性較好,但未能給出兩方案治療不同病理類型非小細(xì)胞肺癌的比較［15－16］。我們本次研究納入更多的RCT,研究對象均為我國初治晚期非小細(xì)胞肺癌患者,且根據(jù)病理類型進(jìn)行了亞組分析。納入文獻(xiàn)包括中文及英文,研究間同質(zhì)性較好。當(dāng)然我們本次研究仍存在一定的局限性：①我們只納入英文和中文文獻(xiàn),可能存在語言偏倚；②納入研究均未提及盲法,納入的研究多數(shù)未提及隨機(jī)分配方法及分配隱藏及其他偏倚來源；③納入的大部分研究樣本量較小,可能會影響結(jié)論的客觀性；④本次納入的研究,僅有1篇文章給出PC組及GC組各病理類型有效率等指標(biāo)所占人數(shù),其余納入研究均未給出兩組的具體病理類型所占人數(shù),僅能將納入研究分為非鱗非小細(xì)胞癌組、包含鱗癌的非小細(xì)胞癌組,而無法根據(jù)納入研究對PC、GC兩方案治療不同病理類型的非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行比較?；颊逧GFR、KRAS等基因狀態(tài)可能對化療療效產(chǎn)生影響［17］,肺鱗癌及肺腺癌的EGFR、KRAS 等基因突變狀態(tài)有一定差異［18－19］,但納入文章均未能給出患者基因檢測的相關(guān)結(jié)果,亦可能會對結(jié)果的客觀性產(chǎn)生一定影響。

綜上所述,我們本次研究顯示PC方案一線治療中國初治非鱗小細(xì)胞肺癌有效率與GC方案相當(dāng),但本次研究仍存在較多的局限性,兩方案對比治療不同病理類型NSCLC療效如何,仍需更多的臨床研究證實。