陳德連 陳明聰 江會紅

世界癌癥報告2012年的數據顯示，肺癌是全球范圍內最常見的癌癥，占總癌癥新發(fā)病例的12.9%[1]。根據相關調查報道，我國的肺癌發(fā)病率和病死率有逐年上升的趨勢[2]。中國原發(fā)性肺癌（2016年版）診治專家共識顯示一線標準化療推薦含鉑2藥方案，在化療基礎上可聯合靶向治療[3]。酪氨酸激酶受體（EGFR）突變的患者療效明顯優(yōu)于化療。國產藥物埃克替尼相對于化療藥物，同樣表現出療效優(yōu)勢[4]。但是無EGFR突變者EGFR基因的酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）靶向治療效果欠佳，對于二線以后進展的患者治療效果亦欠佳。本研究旨在探討VEGF抑制劑甲磺酸阿帕替尼三線治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的療效，同時觀察大劑量維生素B6聯合阿帕替尼能否減輕該藥的毒副反應，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月至2016年8月我院收治的晚期NSCLC患者53例，均經病理組織學檢查確診，接受過2個方案以上的含鉑化療，患者EGFR基因檢測為陰性，卡氏評分均≥60分；預計生存期＞2個月。排除標準：腦梗死、心臟病、糖尿病、3度高血壓、肝腎功能不全。根據患者最終選擇的治療方案分為兩組：阿帕替尼組和姑息治療組。阿帕替尼組27例，其中男17 例，女 10 例；年齡 46～73（58.7±10.98）歲；鱗狀細胞癌19例，腺癌8例；卡氏評分90分2例，80分4例，70分15例，60分6例。姑息治療組26例，其中男18例,女 8例；年齡 49～72（61.8±7.44）歲；鱗狀細胞癌 16 例，腺癌10例；卡氏評分90分1例，80分7例，70分13例，60分5例。兩組患者性別、年齡、病理類型及卡氏評分比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審批，患者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 治療前檢測患者血壓、血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖、B超、胸部、腹盆腔CT、PET/CT等。治療藥物有甲磺酸阿帕替尼片（商品名：艾坦，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產，0.25g，國藥準字：H20140105）；維生素B6片（東北制藥集團股份有限公司，10mg，國藥準字：H21022860）。阿帕替尼組（其中服用維生素B615例，未服用 12例）：阿帕替尼片 500mg（250mg/片），餐后半小時，頓服，1次/d，同時給予最佳支持治療，包括抗感染，營養(yǎng)支持，止痛，增加食欲等處理。姑息治療組僅給予最佳支持治療。若出現Ⅲ/Ⅳ度不良反應，或患者自覺不可耐受的不良反應，阿帕替尼減量至250mg/d或暫停2～3d。1個月以后評價療效，以后每個月復查CT。若姑息治療組出現進展則繼續(xù)選擇最佳支持治療，三線化療，阿帕替尼組治療至進展或者不可耐受為止，進展后可視患者情況采取其他治療方案。

1.2.2 療效評價標準 采用EASL 2012療效評定標準[5]，完全緩解（CR）：所有肝臟病灶動脈期增強顯影均消失；部分緩解（PR）：目標病灶（動脈期增強顯影）的直徑總和縮小≥50%；穩(wěn)定（SD）：縮小未達PR或增加未到PD；進展（PD）：目標病灶（動脈期增強顯影）的直徑總和增加≥25%或出現新病灶。有效疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。比較治療前后卡氏評分，治療后增加20分為明顯改善，增加10分為改善，無增加為穩(wěn)定；減少10分或以下為減退,改善率=（顯著改善+改善）×100%。同時評價從分組開始到腫瘤進展時間（TTP）；按照NCICTC抗癌藥物常見毒副反應分級標準進行毒副反應評價，分為Ⅰ～Ⅳ度[6]。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效比較 53例患者均獲得隨訪。阿帕替尼組卡氏評分顯著改善11例，改善10例，穩(wěn)定2例，減退4例，改善率74.1%；姑息治療組卡氏評分顯著改善4例，改善5例，穩(wěn)定9例，減退8例，改善率34.6%，兩組改善率比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=10.925，P＜0.05）。阿帕替尼組無CR病例，PR 3例，SD 17例，PD 7例，DCR 70.1%；姑息治療組SD 9例，PD 17例，DCR 34.6%，兩組DCR比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=8.881，P＜0.05）。阿帕替尼組 TTP（103.5±7.4）d，姑息治療組（57.4±4.1）d，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（t=26.253，P＜0.05）。

2.2 兩組患者毒副反應比較 見表1、2。

表1 兩組患者毒副反應比較（例）

表2 阿帕替尼組服用維生素B6者與未服用者毒副反應比較（例）

由表1、2可見，兩組患者出現高血壓、口腔黏膜炎、手足綜合征、蛋白尿多為Ⅰ、Ⅱ度，毒副反應發(fā)生率阿帕替尼組均高于姑息治療組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。服用維生素B6者出現口腔黏膜炎和手足綜合征的比例明顯下降，但差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

3 討論

晚期NSCLC二線化療失敗后生存期均較短，患者再次選擇三線化療的療效差，LUX-Lung3研究也證明了對于基因突變的患者，EGFR-TKI靶向治療優(yōu)于傳統(tǒng)化療，反應率（RR）、無進展生存期（PFS）和生活質量方面較標準化療有更好的臨床獲益[7]，但是令人遺憾的是，未經選擇的患者，一線EGFR-TKIs治療有效率、PFS與化療無差異，但總生存期（OS）劣于一線接受化療患者[8]。阿帕替尼為高選擇性的VEGF抗血管增生藥物，李晨蔚等[9]報道LUNX、VEGF基因聯合檢測可輔助常規(guī)病理檢測判斷Ⅰ期NSCLC淋巴結微轉移，為臨床診治提供一定的幫助。王永莎等[10]發(fā)現阿帕替尼對裸鼠A549肺癌移植瘤模型表現出較好的抑瘤作用；阿帕替尼在晚期胃癌中的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗顯示出較長期的生存獲益。一項由國內學者李進領銜的Ⅱ期臨床研究顯示阿帕替尼可延長患者的OS及PFS[11-12]。現階段阿帕替尼針對NSCLC的研究非常少，李旭等[13]觀察阿帕替尼與紫杉醇治療86例晚期NSCLC，提示阿帕替尼組治療后總有效率為95.35%，高于紫杉醇的76.74%（P＜0.05）。張力等[14]報道阿帕替尼片治療晚期非鱗NSCLC隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅱ期臨床研究，提示阿帕替尼組的客觀緩解率（ORR）、中位生存時間（MST）均優(yōu)于安慰劑組。

本研究旨在探討國產苯磺酸阿帕替尼治療晚期二線化療失敗的EGFR檢測陰性患者的三線治療，同時探索大劑量維生素B6對于減輕阿帕替尼不良事件的療效。結果顯示，阿帕替尼組卡氏評分改善率74.1%，優(yōu)于姑息治療組34.6%。阿帕替尼組未出現CR病例，PR 3例，DCR達70.1%，相對于姑息治療組，有效率明顯提高，而且TTP阿帕替尼組相對于姑息治療組有接近1.5個月的延長。

阿帕替尼組的毒副反應高于姑息治療組，包括高血壓發(fā)生率、口腔黏膜炎、手足綜合征、蛋白尿發(fā)生率。阿帕替尼所致的皮膚黏膜炎，在卡培他濱的治療中，手足綜合征可能為組織缺乏維生素所致，大劑量維生素B6的使用可減輕該反應[15]。李向民[16]研究提出，超大劑量維生素B6可能減少卡培他濱所致的手足綜合征。阿帕替尼所致皮膚黏膜炎和手足綜合征可能均為該機制所致。本研究阿帕替尼組服用大劑量維生素B6者口腔黏膜炎、手足綜合征的發(fā)生率明顯低于姑息治療組，同時大劑量維生素B6組未出現Ⅲ/Ⅳ度毒副反應，但差異無統(tǒng)計學意義，考慮樣本不足所致，少見的Ⅲ/Ⅳ度毒副反應足以顯示大劑量維生素B6在減輕黏膜、皮膚反應方面的療效。

綜上所述,阿帕替尼治療治療晚期NSCLC有效、安全，毒副反應可耐受，同時大劑量維生素B6可減輕阿帕替尼導致的手足綜合征、口腔黏膜炎，值得臨床進一步研究推廣。

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