吳志偉+蔡俊++陸網(wǎng)坤++馬德++侯娟

[摘要]目的 探討阿帕替尼聯(lián)合替吉奧二線治療晚期胃癌的臨床效果和安全性。方法 選取2015年12月～2017年2月在我院腫瘤內(nèi)科住院治療的28例晚期胃癌患者，隨機(jī)分為觀察組和對照組，各14例。觀察組采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧二線治療，治療方法為阿帕替尼500 mg口服，1次/d，替吉奧膠囊40～60 mg口服，2次/d，第1～14天后停藥1周，21 d為1個(gè)周期，至少完成4個(gè)周期治療。對照組僅給予替吉奧膠囊單藥二線化療，治療方法為替吉奧膠囊40～60 mg口服，2次/d，第1～14天后停藥1周，21 d為1個(gè)周期，至少完成4個(gè)周期治療。比較兩組患者的治療效果、營養(yǎng)狀況、生活質(zhì)量和不良反應(yīng)。結(jié)果 觀察組的總緩解率和疾病控制率分別為21.4%和92.9%，顯著高于對照組的7.1%和71.4%（P<0.01）。治療后，觀察組的生活質(zhì)量顯著低于對照組（P<0.01），營養(yǎng)狀況評(píng)分情況顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）。觀察組的胸悶、高血壓、蛋白尿、食欲下降、惡心嘔吐、周圍神經(jīng)毒性和血紅蛋白減少不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著高于對照組（P<0.01或P<0.05）。結(jié)論 阿帕替尼聯(lián)合替吉奧二線治療晚期胃癌的臨床效果較好，但其不良反應(yīng)較多，且可能降低患者的營養(yǎng)狀況和生活質(zhì)量，其臨床應(yīng)用需綜合考慮慎重選擇。

[關(guān)鍵詞]阿帕替尼；替吉奧；晚期胃癌；不良反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] R735.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）08（b）-0069-04

Clinical study of Apatinib combined with Tegafur as second line treating advanced gastric cancer

WU Zhi-wei CAI Jun LU Wang-kun MA De HOU Juan

Department of Internal Medicine-Oncology，Jingjiang People′s Hospital，Jiangsu Province，Jingjiang 214500，China

[Abstract]Objective To evaluate the clinical effect and safety of Apatinib combined with Tegafur as second line treating advanced gastric cancer.Methods 28 patients with advanced gastric cancer treated in the department of internal medicine-oncology of our hospital from December 2015 to February 2017 were selected and randomly divided into observation group and control group，each group contains 14 patients.Observation group was treated with Apatinib of 500 mg，qd，and Tegafur Capsules of 40-60 mg for oral administration，bid，from day 1 to day 14 then withdrawal for one week，and 21 days were one cycles.The whole treatment lasted at least 4 cycles.Control group only received Tegafur Capsulesas second line treatment of 40-60 mg for oral administration，bid，from day 1 to day 14，then withdrawal for one week，and 21 days were one cycles.The whole treatment lasted at least 4 cycles.The treatment effect，the nutritional status，the quality of life，and the adverse reactions between the two groups were compared after treatment.Results The total remission rate and disease control rate of the observation group （21.4% and 92.9%） were significantly higher than those of the control group （7.1% and 71.4%） （P<0.01）.The quality of life in the observation group was significantly lower than that in the control group after treatment （P<0.01）.The nutritional status score in the observation group was significantly better than that in the control group after the treatment（P<0.01）.The incidence of chest tightness，hypertension，proteinuria，appetite loss，nausea and vomiting，peripheral nerve toxicity and hemoglobin reduction in the observation group were significantly higher than those in the control group （P<0.01 or P<0.05）. Conclusion The effect and toxicity of Apatinib combined with Tegafur as second line treatment of patients with advanced gastric cancer is better，but it has more adverse reactions，and may reduce the patients′ nutritional status and quality of life，thus its clinical application should be considered carefully.endprint

[Key words]Apatinib；Tegafur；Advanced gastric cancer；Adverse reaction

胃癌是我國常見的消化道惡性腫瘤，發(fā)病率較高，由于其發(fā)病隱匿，早期臨床癥狀不明顯，因此絕大部分患者就診時(shí)往往已是晚期胃癌，失去了手術(shù)的機(jī)會(huì)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后[1]。對于晚期胃癌患者只能采用保守治療和姑息化療的方法，以期提高患者的生活質(zhì)量并延長其生存期[2]。目前一線的晚期胃癌化療方法包括曲妥珠單抗、單藥氟尿嘧啶和兩種藥物或三種藥物聯(lián)合用藥等，但臨床尚缺乏統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)[3]。阿帕替尼是一種新型的小分子抗血管生成靶向口服藥物，主要是通過抗VEGFR-2細(xì)胞內(nèi)的ATP；抑制酪氨酸激酶的生成從而抑制腫瘤組織新血管的生成；替吉奧是一種臨床常用的氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，包括替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀三種[4]。本研究通過觀察阿帕替尼聯(lián)合替吉奧二線治療晚期胃癌的臨床效果、不良反應(yīng)、生活質(zhì)量和營養(yǎng)狀況，以期為晚期胃癌的臨床治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年12月～2017年2月在我院腫瘤內(nèi)科住院治療的28例晚期胃癌患者，其中男22例，女6例；年齡為25～74歲，平均（49.12±9.74）歲；所有患者的病理分型均為腺癌，病理檢驗(yàn)分化程度中，低分化者23例，中分化者5例；TNM分期中Ⅲ期2例，Ⅳ期26 例；其中骨轉(zhuǎn)移2例，肝轉(zhuǎn)移6例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移15例，腎上腺轉(zhuǎn)移1例，其他轉(zhuǎn)移4例。均為一線化療后進(jìn)展。一線化療方案包括FOLFOX方案、DCF方案、XELOX方案等。將28例患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，其中觀察組患者14例，男12例，女2例；年齡26～74歲，平均（48.85±9.83）歲；低分化12例，中分化2例；TNM分期Ⅲ期1例，Ⅳ期13例。對照組患者14例，男10例，女4例；年齡為25～73歲，平均（49.33±9.74）歲；低分化11例，中分化3例；TNM分期Ⅲ期1例，Ⅳ期13例。兩組患者的性別、年齡、病理分型、分化程度、TNM分期和轉(zhuǎn)移情況等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。所有研究對象均簽署知情同意書，且本研究已通過醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核。

1.2治療方法

觀察組采用阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140103；）聯(lián)合替吉奧（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100150）二線化療，治療方法為阿帕替尼500 mg口服，1次/d，替吉奧膠囊40～60 mg口服，2次/d，第1～14天后停藥1周，21 d為1個(gè)周期，至少完成4個(gè)周期治療；對照組僅給予替吉奧膠囊單藥二線化療，治療方法為替吉奧膠囊40～60 mg口服，2次/d，第1～14天后停藥1周，21 d為1個(gè)周期，至少完成4個(gè)周期的治療。替吉奧膠囊廠家為齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100150。

1.3 觀察指標(biāo)

治療結(jié)束前后觀察兩組患者的治療效果、生活質(zhì)量評(píng)分、營養(yǎng)狀況和不良反應(yīng)。

①療效評(píng)價(jià)參照WHO對實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)制定[5]，共分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展四個(gè)程度，其中總緩解率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)，疾病控制率=（完全患者+部分緩解+疾病穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

②生活質(zhì)量評(píng)分采用KPS評(píng)分[6]，治療后評(píng)分增加10分以上為生活質(zhì)量得到改善，評(píng)分下降10分以上為生活質(zhì)量下降，評(píng)分下降或增加<10分為生活質(zhì)量穩(wěn)定。KPS評(píng)分改善率=（改善+穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

③營養(yǎng)狀況評(píng)價(jià)采用的是營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2002標(biāo)準(zhǔn)[7]，0分表示無營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)；1～2分表示有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，需定期檢查并接受早期營養(yǎng)指導(dǎo)；3分及以上則表示營養(yǎng)不足，需要給予營養(yǎng)支持。

④不良反應(yīng)評(píng)價(jià)參照WHO的抗腫瘤藥物不良反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[8]，共分為0～Ⅳ度。0度為無不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者療效的比較

觀察組的總緩解率（χ2=8.367，P=0.00038）、疾病控制率（χ2=15.762，P=0.00007）顯著高于對照組（P<0.01）（表1）。

2.2兩組患者KPS評(píng)分改善率的比較

觀察組患者的KPS評(píng)分改善率顯著低于對照組（χ2=17.817，P=0.00002）（表2）。

2.3兩組患者治療前后營養(yǎng)狀況評(píng)分情況的比較

兩組患者治療前的營養(yǎng)狀況評(píng)分情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-0.759，P>0.05）；觀察組治療后的營養(yǎng)狀況評(píng)分情況與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.826，P<0.01），對照組治療前后的營養(yǎng)狀況評(píng)分情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.428，P>0.05）；治療后，對照組的營養(yǎng)狀況評(píng)分情況顯著優(yōu)于觀察組（Z=-2.164，P<0.05）（表3）。

2.4兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

觀察組患者的胸悶、高血壓、蛋白尿、食欲下降、惡心嘔吐、周圍神經(jīng)毒性和血紅蛋白減少的發(fā)生率顯著高于對照組（P<0.01或P<0.05），但兩組的咳嗽、疼痛、乏力、腹瀉、黏膜炎、心臟毒性、血小板下降、手足綜合征和粒細(xì)胞減少的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表4）。

3討論

研究證實(shí)阻斷新生血管生成可以抑制腫瘤生長[9-10]。阿帕替尼是一種選擇性抑制VEGFR酶的口服抗血管生成藥，其原理是通過組織血管內(nèi)皮生長因子與VEGFR結(jié)合，從而阻斷絲裂原活化蛋白激酶的信號(hào)通路來拮抗血管生成[11-12]。替吉奧是一種新型的口服的抗腫瘤生物制劑，主要通過細(xì)胞毒性作用和血管抑制作用來達(dá)到抗腫瘤的效果：細(xì)胞毒性作用直接作用于腫瘤細(xì)胞，從而抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制；血管抑制作用則是抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖來抑制新生血管生成[13-14]。這兩種藥物都具有抑制血管生成的作用，因此本研究采用這兩種藥物合用治療晚期胃癌。endprint

本研究結(jié)果表明，阿帕替尼聯(lián)合替吉奧二線治療晚期胃癌的總緩解率和疾病控制率均顯著高于對照組，證明阿帕替尼聯(lián)合替吉奧二線用藥具有良好的臨床療效，比單純采用替吉奧化療的效果更好。但對兩組患者的營養(yǎng)狀況和生活質(zhì)量調(diào)查發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼與替吉奧二線聯(lián)合用藥后患者的生活質(zhì)量和營養(yǎng)狀況顯著下降，雖然這個(gè)結(jié)果可能與研究樣本量小，研究時(shí)間短有關(guān)，而且本研究未進(jìn)行遠(yuǎn)期跟蹤調(diào)查，所以上述聯(lián)合用藥是否會(huì)影響患者的生存尚不明確。但對兩組患者的不良反應(yīng)比較發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼聯(lián)合替吉奧二線治療組的患者的胸悶、高血壓、蛋白尿、食欲下降、惡心嘔吐、周圍神經(jīng)毒性和血紅蛋白減少不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著高于對照組，其他不良反應(yīng)則無明顯區(qū)別。這與樊鑫鑫等[15]的研究結(jié)果基本一致，表明兩藥合用雖然可以提高療效，但不良反應(yīng)和對患者生活質(zhì)量、營養(yǎng)狀況的影響也會(huì)疊加，從而導(dǎo)致負(fù)面影響增強(qiáng)，因此，阿帕替尼聯(lián)合替吉奧二線用藥治療晚期胃癌患者的治療效果雖然可以肯定，但考慮到對患者的生活質(zhì)量、營養(yǎng)狀況和不良反應(yīng)的影響，其是否值得臨床推廣仍需進(jìn)一步研究再下結(jié)論。

[參考文獻(xiàn)]

[1]鄒文斌，李兆申.中國胃癌發(fā)病率及死亡率研究進(jìn)展[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2014，34（4）：408-415.

[2]徐瑞華，金穎.晚期胃癌治療進(jìn)展[A]//中國腫瘤內(nèi)科進(jìn)展中國腫瘤醫(yī)師教育[C].2014：1108-1113.

[3]Digklia A，Wagner AD.Advanced gastric cancer：current treatment landscape and future perspectives[J].World J Gastroenterol，2016，22（8）：2403-2414.

[4]Tegafur[J].Reactions Weekly，2016，1595（1）：198.

[5]楊學(xué)寧，吳一龍.實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)—RECIST[J].循證醫(yī)學(xué)，2004，4（2）：85-90.

[6]劉敏，張璐，孫麗華，等.遼寧省腫瘤化療患者KPS評(píng)分情況分析[J].中國腫瘤，2013，22（8）：635-637.

[7]蔡頌文，李偉，張?jiān)氯A，等.營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查NRS2002的臨床應(yīng)用觀察[J].氨基酸和生物資源，2013，35（1）：61-64.

[8]鐘潤嫻，單鈺齊，朱結(jié)桃，等.抗腫瘤藥物不良反應(yīng)調(diào)查與分析[J].北方藥學(xué)，2015，12（10）：144-145.

[9]Prager GW，Zielinski CC.Angiogenesis in cancer[M]//Biochemical basis and therapeutic implications of angiogenesis. New York：Springer，2013：335-356.

[10]Maione F，Giraudo E.Tumor angiogenesis：methods to analyze tumor vasculature and vessel normalization in mouse models of cancer[J].Methods Mol Biol，2015，1267：349-365.

[11]秦叔逵，李進(jìn).阿帕替尼治療胃癌的臨床應(yīng)用專家共識(shí)[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2015（9）：841-847.

[12]Ding J，Chen X，Gao Z，et al.Metabolism and pharmacokinetics of novel selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor apatinib in humans[J].Drug Metab Dispos，2013，41（6）：1195-1210.

[13]Samuelsen AB，Schrezenmeir J，Knutsen SH.Effects of orally administered yeast-derived beta-glucans：a review[J].Mol Nutr Food Res，2014，58（1）：183-193.

[14]Tsuji W，Ishiguro H，Tanaka S，et al.Orally administered S-1 suppresses circulating endothelial cell counts in metastatic breast cancer patients[J].Int J Clin Oncol，2014， 19（3）：452-459.

[15]樊鑫鑫，呂慧芳，陳貝貝，等.替吉奧聯(lián)合阿帕替尼一線治療晚期胃癌的臨床效果觀察并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2017，9（2）：63-67.

（收稿日期：2017-05-24 本文編輯：許俊琴）endprint