胡衛(wèi)華，嚴(yán)永旭，呂 坤，姜根風(fēng)，陳思文

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 1.生殖醫(yī)學(xué)中心；2.中心實驗室，安徽 蕪湖 241001)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是一種內(nèi)分泌紊亂的綜合征，生殖功能障礙與糖代謝異常并存，主要表現(xiàn)為高雄激素血癥(hyperandrogenemia,HA)、持續(xù)性的無排卵和胰島素抵抗(insulin resistance,IR)，生育期婦女常表現(xiàn)為月經(jīng)周期不規(guī)則。PCOS病因和發(fā)病機制至今仍不明確，主要病理生理改變是高雄激素血癥和胰島素抵抗。由于PCOS的多態(tài)性、異質(zhì)性以及臨床表現(xiàn)的多樣性，給臨床治療帶來極大挑戰(zhàn)[1]。目前，誘導(dǎo)PCOS患者排卵仍被認(rèn)為是一項有效的治療措施。本研究針對體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥23 kg/m2的PCOS患者自身內(nèi)分泌和代謝特點，探討其經(jīng)相應(yīng)干預(yù)治療后的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入本研究的210例患者均確診PCOS，所有患者均簽署了知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn)：性生活正常，未避孕1年以上未孕者；符合中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會內(nèi)分泌學(xué)頒布的《多囊卵巢綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療規(guī)范》行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)[2]及荷蘭鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)[3]診斷為 PCOS 者；既往未激素治療，未行誘導(dǎo)排卵者；均經(jīng)輸卵管碘油造影(HSG)檢查提示至少有一側(cè)輸卵管通暢；男方的精液常規(guī)檢查及形態(tài)學(xué)分析結(jié)果均正常者(按世界衛(wèi)生組織發(fā)布的第5版精液分析標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行)[4]。排除患有子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢囊腫、既往有卵巢手術(shù)史等及罹患其他內(nèi)分泌疾病者。

1.2 藥品與儀器 鹽酸二甲雙胍腸溶片，批號：H20044070，貴州圣濟堂制藥有限公司。炔雌醇環(huán)丙孕酮片(商品名：達英-35)，批號：J20100003，拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司。注射用尿促性素(HMG)，批號：H109400997，麗珠集團麗珠制藥廠；來曲唑片(letrozole,LE)，批號：05110856，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司。地屈孕酮片(商品名：達芙通)，批號：H20130110，蘇威制藥。儀器：雅培(2)AXSYMI 2000 化學(xué)發(fā)光分析儀，雅培公司。日立YZB/JAP08537600 生化分析儀，株式會社日立高新技術(shù)公司。拜耳YZB/USA 0307 ADVIA Centaur CP化學(xué)發(fā)光分析儀，拜耳(中國)有限公司。超聲檢查儀器為邁瑞公司生產(chǎn)的DC-70超聲儀。

1.3 方法

1.3.1 測量指標(biāo) 治療前后分別測量以下指標(biāo)[5]①BMI=體質(zhì)量/身高2(kg/m2)；②腰臀比(WHR)=腰圍(cm) /臀圍(cm)；③非經(jīng)期空腹肝腎功能、高密度脂蛋白(HDL)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白(LDL)；④非經(jīng)期空腹血糖，異常者行口服糖耐量試驗檢查；⑤空腹胰島素，異常者行胰島素釋放試驗檢查；⑥非經(jīng)期皮質(zhì)醇(COR)；⑦非經(jīng)期甲狀腺功能；⑧月經(jīng)周期第3天血PRL、FSH、LH、E2及T。

1.3.2 治療方案 210例 PCOS不孕患者隨機分為3組(每組70人)。A組：同時服用達英-35和二甲雙胍3個月，調(diào)整內(nèi)分泌水平及其相關(guān)指標(biāo)，用藥前后分別檢測患者的空腹血糖、肝腎功能、空腹胰島素等及月經(jīng)第2或者第3天PRL、FSH、LH、E2、T等激素水平，了解上述指標(biāo)治療后情況。B組：僅服用達英-35規(guī)律治療3個月，用藥前后檢測指標(biāo)同A組，了解上述指標(biāo)治療后情況。C組：僅服用二甲雙胍0.5 mg，每日3次，連續(xù)服用3個月。用藥前后檢測指標(biāo)同A組，了解上述指標(biāo)治療后情況。

1.3.3 210例均簽署誘導(dǎo)排卵等相關(guān)知情同意書，給予來曲唑片誘導(dǎo)排卵治療。于月經(jīng)第4天開始，根據(jù)患者BMI服用LE 2.5～5 mg，每天1次，連續(xù)服用5天停藥，于月經(jīng)第10天開始行TVS監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度及卵泡發(fā)育情況等，月經(jīng)第10天見優(yōu)勢卵泡(卵泡平均直徑≥12 mm)，則繼續(xù)TVS監(jiān)測；如未見優(yōu)勢卵泡，則根據(jù)其BMI添加HMG肌注，直至卵泡成熟。

1.3.4 觀察治療效果與妊娠結(jié)局 當(dāng)至少有1個卵泡的平均直徑≥18 mm時，給予曲普瑞林0.1～0.2 mg皮下注射，促使卵泡成熟排出(即“扳機”)，囑患者藥物扳機后24～36 h行性生活1～2次，于扳機2天后行TVS監(jiān)測卵子是否已排出；排卵后給予地屈孕酮10 mg bid口服，行黃體支持14 d，排卵后第7天查血清E2和P，第14天查血β-HCG，如數(shù)值>5 IU/L提示生化妊娠，則繼續(xù)隔日復(fù)查血β-HCG，若持續(xù)升高，則黃體支持繼續(xù)至排卵后35 d，行TVS檢查確認(rèn)宮內(nèi)妊娠情況，進行隨訪。

1.3.5 統(tǒng)計學(xué)分析 計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，治療前后采用配對t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 達英-35和二甲雙胍聯(lián)合用藥治療前后各項指標(biāo)的變化(A組) 70例患者服藥期間均有規(guī)律性撤退性出血；用藥后臉部痤瘡改善，BMI、WHR及體質(zhì)量有改善(P>0.05)；T較治療前降低(P<0.001)。LH、LH/FSH治療后正常率高于治療前(P>0.05)；TG、IRI、GLU等治療后正常或好于治療前(P<0.05)，見表1。首次促排卵治療指導(dǎo)同房受孕率為25.7%(18/70)。

表1 各組治療前后觀察指標(biāo)比較

各組服藥前后各項指標(biāo)的比較：①P<0.05，②P<0.01，③P<0.001。

2.2 達英-35治療前后各項指標(biāo)的變化(B組) 70例服藥期間均有規(guī)律性撤退性出血；用藥后痤瘡改善，BMI、WHR及體質(zhì)量無改變；T較治療前降低(P<0.01)。LH、LH/FSH治療后正常率高于治療前(P<0.05)；TG、IRI、GLU等治療后較治療前好轉(zhuǎn)不明顯(P>0.05)，見表1。門診首次促排卵治療指導(dǎo)同房受孕率為22.85%(16/70)。其中一患者妊娠7周時胚胎停止發(fā)育；血-HCG值和B超檢查符合胚胎停止發(fā)育診斷。

2.3 二甲雙胍治療前后各項指標(biāo)的變化(C組) 70例服藥期間，55例月經(jīng)來潮，但向后延遲7～18 d不等；15例未行經(jīng)；痤瘡無明顯改善；BMI、WHR及體質(zhì)量有減輕趨勢(P<0.05)，見表1。首次促排卵治療指導(dǎo)同房受孕率為12.86%(9/70)；另3人經(jīng)二甲雙胍規(guī)則治療3個月及成功減體質(zhì)量后自發(fā)排卵，同房后自然受孕，自然受孕率4.3%(3/70)；C組總臨床妊娠率為15.71%。其中2例胚胎停止發(fā)育(1例來自促排卵治療，1例來自自然受孕)，血-HCG值和B超檢查符合胚胎停止發(fā)育診斷。

3 討論

PCOS是女性常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病之一。不同種族、國家、地區(qū)、個體，PCOS人群的臨床表現(xiàn)不同[6]。本研究納入的210例PCOS不孕患者皆為肥胖患者，且隨著體質(zhì)量增加病情也隨之加重，說明調(diào)整生活方式和減輕體質(zhì)量是管理PCOS的首選策略[7]。此外，隨著PCOS的高發(fā)，目前瘦型PCOS患者也在明顯增加中[8]。本研究結(jié)果顯示BMI≥28 kg/m2的PCOS患者其TG、IRI、GLU及COR水平等指標(biāo)多顯示異常，甚至伴脂肪肝發(fā)生；PCOS患者BMI≥25 kg/m2的PCOS患者其TG、IRI、GLU及COR水平等均較BMI<23 kg/m2高。

達英-35是一種口服短效避孕藥，是目前較常用于改善PCOS患者臨床癥狀的藥物，它能逆轉(zhuǎn)過分活躍的雄激素的作用，有效減輕PCOS的臨床癥狀[9]。B組單獨應(yīng)用達英-35治療的患者，經(jīng)過3個周期，雖然臉部痤瘡減少，經(jīng)期D3血清LH、LH /FSH 、T水平均改善，但LDL、HDL、IRI降低不明顯，說明達英-35可有效降低血清雄激素，但胰島素抵抗沒有明顯改善；研究結(jié)果顯示患者的 BMI、WHR及脂肪含量并無明顯變化，本組70人中有16人經(jīng)門診首次促排卵成功受孕，臨床妊娠率為22.85%(16/70)。其中1例胚胎停育，是否與內(nèi)分泌失衡及胰島素抵抗等有關(guān)尚待進一步考證。

二甲雙胍，一個最初用于治療糖尿病的藥物，如今被選擇用于治療PCOS。有研究表明二甲雙胍可以降低PCOS患者的高雄激素和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，提高排卵率[10]。C組單用二甲雙胍治療 3個月后，55例月經(jīng)來潮，15例月經(jīng)仍未正常來潮。有3例患者在治療過程中自然受孕，9例促排卵后受孕，其中2例患者胚胎停育?？紤]二甲雙胍在治療PCOS患者內(nèi)分泌紊亂時有效改善了脂代謝情況，但并未使卵巢源性雄激素的分泌狀況得到改善[11]。在卵泡膜細(xì)胞上，IGF-1通過提高LH受體以及與甾體激素合成相關(guān)酶的mRNA轉(zhuǎn)錄水平，間接放大自身雄激素的合成，使得患者自身內(nèi)分泌仍處于不穩(wěn)定狀態(tài)而影響了卵子的質(zhì)量或者受精胚的自身發(fā)育情況[12]，有可能導(dǎo)致了胚胎停止發(fā)育的發(fā)生。

Glintborg等[13]研究認(rèn)為口服達英-35及二甲雙胍3個月體質(zhì)量明顯減低。Kahraman等[14]也發(fā)現(xiàn)達英-35與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用可以有效改善痤瘡和多毛的癥狀。在治療PCOS上，達英-35可改善雄激素過多的臨床癥狀，二甲雙胍可以改善脂代謝等紊亂，尤其是胰島素抵抗[15]。WU等[16]通過對83例PCOS患者研究發(fā)現(xiàn)，達英-35聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS并沒有明顯不良反應(yīng)發(fā)生，同時能有效改善中國PCOS患者代謝異常。A組聯(lián)合服用達英-35與二甲雙胍治療，70例均有規(guī)律性撤退性出血，BMI、WHR、痤瘡及體質(zhì)量與治療前相比均有改善(P>0.05)；T較治療前降低(P<0.001)。LH、LH/FSH水平在治療后低于治療前(P>0.05)；TG、IRI、GLU及COR等治療后亦好于治療前(P<0.05)；LE誘導(dǎo)排卵治療70人中有18人在首次促排卵治療中獲孕(臨床妊娠率25.71%)，在A、B、C 3組中，首次促排卵受孕率最高，兩者聯(lián)合用藥治療效果更好。因此我們認(rèn)為：對PCOS患者聯(lián)合使用達英-35和二甲雙胍進行干預(yù)治療后，再行門診LE誘導(dǎo)排卵助孕治療，是PCOS患者的合適選擇。

PCOS患者在誘發(fā)卵泡生長前聯(lián)合用藥預(yù)處理，可提高誘導(dǎo)排卵成功率，進而增加門診PCOS患者首次誘導(dǎo)排卵的效果，有效增加臨床妊娠率。因此PCOS患者誘導(dǎo)排卵前的預(yù)處理是必要的，值得臨床醫(yī)師予以重視，且臨床治療結(jié)局良好[17]。但對于發(fā)病率如此高的PCOS人群，本研究的樣本量偏小，尚有待于擴大樣本繼續(xù)研究。