歐陽云淑，張一休，孟 華，武璽寧，姜玉新，戴 晴，戚慶煒，趙大春

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院 1超聲診斷科 2婦產科 3病理科，北京100730

胎兒心臟腫瘤非常罕見，在先天性心臟畸形中占2.8%，其中絕大多數為良性腫瘤，以橫紋肌瘤最為常見，占胎兒心臟腫瘤的60%[1]。臨床上50%～60%的心臟橫紋肌瘤與結節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis，TSC)相關，是一種常染色體顯性遺傳的神經皮膚綜合征，可累及心臟、顱腦、腎臟、皮膚等多個器官系統(tǒng)。在胎兒和嬰兒期心臟橫紋肌瘤可能是TSC的唯一表現[2]，因此，產前發(fā)現心臟橫紋肌瘤后，除了考慮腫瘤本身的占位效應和血流動力學改變，還需要進一步評估胎兒罹患TSC的風險。目前國內關于心臟橫紋肌瘤的產前診斷集中于心臟腫瘤的超聲診斷和TSC的基因檢測[3- 4]，本研究結合超聲、MRI、遺傳學分析及病理檢查，全面總結了該類病例的心臟及其他系統(tǒng)的影像學表現，探討了發(fā)病機制和相關鑒別診斷方法，以達到對該畸形的系統(tǒng)認識，使其在臨床工作中可以早期檢出并給予合理的產前咨詢。

資料和方法

資料來源2006年8月至2017年1月在北京協(xié)和醫(yī)院經超聲診斷的4例胎兒心臟橫紋肌瘤，回顧性分析其臨床及病理資料。本研究獲得北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會批準，所有病例均豁免知情同意。

胎兒系統(tǒng)超聲檢查及其他影像學檢查采用GE Voluson E8和E10彩色多普勒超聲診斷儀(General Electric Kretztechnik，Zipf，Austria)，二維凸陣探頭頻率為2～5 MHz，三維探頭頻率為4～8.5 MHz(RAB 4- 8 L)。根據孕婦末次月經時間及超聲徑線確定胎兒孕周。按照世界婦產科超聲協(xié)會指南及《中國胎兒產前超聲檢查規(guī)范》[5]進行胎兒心臟檢查，發(fā)現心臟腫瘤后，詳細記錄其數目、位置、大小、回聲、與周圍組織的關系、心律及血流動力學變化。同時對胎兒顱腦、脊柱、胸部、腹部、四肢等結構進行詳細的超聲檢查和記錄。若發(fā)現可疑心外病變，則行3T MRI檢查進一步明確病變數目、位置和性質。

胎兒病理及遺傳學檢查向孕婦及家屬解釋遺傳學和病理檢查的必要性并簽署知情同意書。

遺傳學檢查：抽取羊水或臍帶血進行核型分析、單核苷酸多態(tài)性比較基因組雜交(SNP-array)或外顯子測序，發(fā)現異常片段后，若條件許可抽取父母外周血行相關遺傳學檢查。

病理檢查：終止妊娠后，胎兒標本以甲醛固定，觀察各器官大體形態(tài)，發(fā)現病變后常規(guī)石蠟制片、HE染色，光鏡觀察異常組織的形態(tài)學特征。

結 果

一般情況產前診斷胎兒橫紋肌瘤共4例，孕婦中位年齡29歲(25～33歲)，中位孕周26.1周(20.0～32.2周)。1例孕婦臨床診斷為結節(jié)性硬化癥，曾生育過2個異常胎兒，1例為無腦兒；1例出生后20 d死于腎功能衰竭，未獲得明確診斷。1例孕婦前次妊娠因胎兒主動脈瓣狹窄而引產。2例孕婦無異常產史和家族史。2例胎兒行遺傳學檢查。經產前咨詢后全部4例孕婦均選擇終止妊娠，其中3例行病理學檢查(表1)。

胎兒系統(tǒng)超聲及MRI檢查結果4例胎兒在產前超聲檢查時均發(fā)現心腔內單發(fā)或多發(fā)的強回聲實性占位，邊界清晰，附著于室壁或室間隔。1例因腫瘤占據大部分心室腔而影響心室充盈和輸出(圖1)，其余3例胎兒的心律及血流動力學均無明顯改變。在2例胎兒中發(fā)現其他系統(tǒng)病變：1例為直徑0.4 cm的左腎表面囊腫，MRI無其他異常發(fā)現；1例為腦實質內3個強回聲結節(jié)，MRI顯示腦實質及室管膜下6個T1高信號T2低信號結節(jié)(圖2)。

遺傳學檢查結果4例胎兒中2例進行了遺傳學檢查。1例行羊水穿刺，核型分析及比較基因組雜交未發(fā)現明顯異常，外顯子測序顯示TSC2 基因c.4662+1G>A剪切位點變異，父母外周血外顯子測序無異常發(fā)現。1例行臍帶血穿刺，核型分析未見明顯異常。

病理檢查結果3例胎兒的引產后標本經甲醛固定，沿血流方向打開各心腔，心室腔內見單發(fā)或多發(fā)黃白色腫物，邊界清晰，無包膜(圖3A)。HE染色后鏡下觀察，心臟腫瘤組織均由形態(tài)不規(guī)則的、腫脹的“蜘蛛樣”細胞構成(圖3B)。1例可見左腎皮質囊腫，鏡下雙腎見多發(fā)來自腎小管的囊腫。1例可見心包結節(jié)(圖4A)和多發(fā)皮膚結節(jié)(圖4B)。顱腦組織因自溶而無法顯示內部結構。

表 1 4例胎兒心臟橫紋肌瘤的臨床情況、影像學特征、遺傳學及病理檢查結果Table 1 Clinical presentations，imagings，genetics，and postmortem examinations of 4 cases of fetal rhabdomyoma

LV：左心室

LV：left ventricle

圖1例1，左心室實性占位，附著于室間隔，大小2.77 cm×2.18 cm

Fig1Case 1，a solid echogenic mass of 2.77 cm×2.18 cm，which is situated in left ventricle and attached to the interventricular septum

討 論

胎兒心臟橫紋肌瘤具有特征性的超聲表現，容易被產前超聲檢出。作為一種良性腫瘤，心臟橫紋肌瘤在單獨發(fā)生時預后相對良好。但是，由于該腫瘤與多器官系統(tǒng)受累的TSC密切相關，產前超聲發(fā)現心臟橫紋肌瘤的同時，必須對胎兒其他系統(tǒng)進行全面仔細地篩查，以準確評估胎兒罹患TSC的臨床風險，在此基礎上結合遺傳學分析，盡可能實現TSC的早期診斷。

胎兒心臟橫紋肌瘤通常在20周之后發(fā)現，超聲上腫物呈邊界清晰的高回聲，位于心肌內或突向心腔生長，絕大多數位于心室腔內，少數位于心房、心外膜或瓣膜[6]。心臟橫紋肌瘤可以單發(fā)或多發(fā)，多數沒有明顯占位效應，少數可導致心律失常、流入道或流出道梗阻、水腫、心力衰竭等，而在50%的病例中腫瘤也可自發(fā)消退[7]。因此，產前超聲檢出心臟橫紋肌瘤后，需要仔細顯示胎兒心臟各個切面，除了關注各個心腔是否有腫物外，還應特別注意心室壁與室間隔是否存在小的高回聲占位，腫瘤體積較大或位于特殊部位如瓣膜時需要進一步評估胎兒心律和心功能。選擇繼續(xù)妊娠的應密切隨診觀察腫瘤的數目和生長趨勢，無明顯癥狀者在出生后無需手術治療。本研究中產前超聲在全部4例胎兒的左心室內均發(fā)現占位，2例為單發(fā)，2例為多發(fā)。1例因腫瘤體積巨大影響左心室收縮舒張功能，其余無明顯臨床癥狀。病理檢查除心室內腫瘤外，1例還發(fā)現了直徑0.5 cm、厚0.1 cm的心包結節(jié)，超聲上心包呈強回聲，與橫紋肌瘤回聲接近，這可能是導致小的心包結節(jié)漏診的主要原因。

A. 左心室兩個實性占位，分別附著于室間隔和游離壁；B. 左心室流出道兩個實性占位；C. 腦實質多發(fā)強回聲結節(jié)(箭頭)；D. MRI軸位T2加權成像顯示頂葉T2低信號結節(jié)(箭頭)

A. two solid masses in left ventricle，attached to the interventricular septum and the free wall respectively；B. two solid masses in the left outflow tract；C. multiple echogenic masses in the brain parenchyma(arrows)；D. fetal MRI confirmed the presence of T2-hypointense lesions in the parietal lobe(arrow)

圖2例2，超聲發(fā)現心室內及顱內數個強回聲占位，MRI顯示腦實質多發(fā)結節(jié)

Fig2Case 2，ultrasound shows several intraventricular and intracranial echogenic masses，and the intracranial nodules are also detected by MRI

A.心室腔內黃白色腫物，邊界清晰，無包膜；B.心臟腫瘤組織由形態(tài)不規(guī)則的、腫脹的“蜘蛛樣”細胞構成(HE，×200)

A. postmortem examination showing multiple yellowish-white，circumscribed，and non-enveloped masses in the left ventricle；B. photomicrograph showing typical spider cells typical in the rhabdomyoma(HE，×200)

圖3心臟橫紋肌瘤病理表現

Fig3Pathology of cardiac rhabdomyomas

A.心包黃白色結節(jié)；B.肩部皮膚黃白色結節(jié)

A.a yellowish-white nodule in the pericardium；B.a yellowish-white nodule on the skin of left shoulder

圖4尸檢顯示其他臟器受累的表現

Fig4Postmortem findings showing the involvement of other organs

心臟橫紋肌瘤與TSC關系極為密切，60%～80%的TSC患者可合并心臟橫紋肌瘤，而多發(fā)性心臟橫紋肌瘤中50%～80%合并TSC[1]，因此產前超聲檢查除關注心臟腫瘤外，還應進一步評估胎兒其他臟器是否存在TSC的表現。TSC是一種多器官系統(tǒng)受累的疾病，主要累及顱腦、皮膚、心臟、腎、肺、眼、面部和足趾。文獻報道皮膚、肺、眼等病變多在兒童或青少年時期出現，而心臟、顱腦和腎臟病變在胎兒期即可出現，表現為心臟橫紋肌瘤、室管膜下結節(jié)或巨細胞星形細胞瘤、腎臟錯構瘤或囊腫[2，8- 9]。根據TSC的臨床診斷標準[10]，至少兩個主要臟器受累即可診斷TSC，因此產前發(fā)現心臟橫紋肌瘤后需要仔細掃查除外顱腦和腎臟受累。由于中晚孕期超聲對于胎兒顱內近場結構的顯示能力有限，我們建議在評估遠場一側腦實質后，等待胎兒體位改變使對側腦實質位于遠場，再仔細觀察其內是否存在高回聲結節(jié)?；谝陨纤悸?，我們在1例患兒體內發(fā)現了左腎直徑0.4 cm的小囊腫，1例檢出了腦實質多發(fā)結節(jié)，加上心臟橫紋肌瘤，這兩例早在20周和22周即作出TSC的臨床診斷，國內文獻尚無類似報道，充分表明產前超聲系統(tǒng)篩查對于TSC具有重要價值。

絕大多數胎兒心臟橫紋肌瘤合并TSC，其中30%～50%在胎兒期出現顱內表現。超聲上TSC結節(jié)呈高回聲，室管膜下結節(jié)難以和室管膜下出血相鑒別[11]，小于5 mm的結節(jié)也很難與周圍結構區(qū)分，位于近場時更容易漏診。MRI上典型的TSC結節(jié)呈T1高信號T2低信號，容易與出血等病變鑒別，而且MRI掃查范圍廣泛，受胎兒體位影響較小，中晚孕期的快速掃查序列也容易為孕婦接受[12- 13]。多項研究還表明，胎兒期MRI與出生后MRI對于顱內病灶的檢出能力相當，足以準確評估TSC胎兒的顱內情況[14]。我們對2例進行了胎兒MRI檢查，1例無陽性發(fā)現，另1例中發(fā)現了6個顱內結節(jié)，而超聲僅檢出3個結節(jié)。因此，我們建議在發(fā)現心臟橫紋肌瘤后，條件許可時應進行胎兒MRI檢查，明確顱內病變的有無、大小、數目和位置，有助于發(fā)現超聲不能檢出的病灶，對于TSC的產前診斷具有重要價值。

TSC是一種常染色體顯性遺傳性疾病，相關基因為TSC1(9q34)和TSC2(16p13)。25%的TSC病例由TSC1突變引起，其中45%為新發(fā)突變；75%的TSC病例由TSC2突變引起，其中80%為新發(fā)突變。各種突變類型中，大片段缺失僅占10%，點突變占90%。由于TSC病例的新發(fā)突變率高，突變類型多樣，多數病例的缺失片段較小，因此不能被傳統(tǒng)的遺傳學檢查手段如核型分析檢出。隨著分子遺傳學技術的進展，國內外已有多篇文獻報道了TSC相關基因突變的產前診斷。劉曉偉等[3]應用目標區(qū)域捕獲技術對TSC1/2基因外顯子進行測序，在8例胎兒心臟橫紋肌瘤中發(fā)現了1例TSC1基因突變和6例TSC2基因突變；Milunsky等[15]應用外顯子測序和多種連接探針擴增技術，在18例胎兒心臟橫紋肌瘤中檢出1例TSC1基因突變和6例TSC2基因突變。本研究中1例應用核型分析及比較基因組雜交后沒有檢測到明顯的片段異常，外顯子測序顯示TSC2基因的新發(fā)致病突變。1例雖未行遺傳學檢查，但孕婦有TSC的臨床表現，胎兒除心臟橫紋肌瘤外還有雙腎多發(fā)囊腫，高度提示TSC2/PKD1鄰近基因綜合征[16]。常染色體顯性遺傳多囊腎的相關基因PKD1與TSC2在16號染色體上位置鄰近，某些類型的突變如大片段缺失會同時累及兩個基因，TSC2與PKD1的基因產物也具有功能上的聯結，這是導致胎兒、兒童和成人TSC并發(fā)腎囊腫的可能原因[17- 19]?？紤]到外顯子測序價格昂貴且耗時耗力，國內臨床尚未普遍應用，對于超聲發(fā)現的胎兒心臟橫紋肌瘤，目前主要依賴全面的家族史追查和系統(tǒng)的影像學檢查以獲得TSC的臨床診斷。條件許可時也可行胎兒及其家系的基因芯片檢查和外顯子測序以深入了解遺傳背景，對于臨床不能診斷TSC的病例也可能獲得更明確的產前基因診斷。

產前超聲發(fā)現心臟橫紋肌瘤后，首先需要對胎兒進行全面評估以明確TSC的相關風險，不僅應對胎兒其他系統(tǒng)進行仔細的超聲檢查，條件允許時還應通過MRI明確顱腦是否受累，在此基礎上結合家族史追查和遺傳學分析，盡可能實現TSC的臨床診斷或基因診斷。對于產前不能診斷TSC的病例，需要向孕婦及家屬說明橫紋肌瘤與TSC的密切關系及目前產前診斷的局限性。若選擇繼續(xù)妊娠，應密切隨診觀察腫瘤的數目和生長趨勢，腫瘤體積較大或位于特殊部位時注意監(jiān)測胎兒的心律和心功能，出生后也需要進行相關檢查以除外TSC的診斷。單獨發(fā)生的心臟橫紋肌瘤預后良好，50%～60%的腫瘤在出生后逐漸縮小，18%的腫瘤可自行消失[6]。

綜上，胎兒心臟橫紋肌瘤具有特征性的超聲表現，不合并其他異常時預后良好。系統(tǒng)的有針對性的產前超聲檢查結合MRI、家族史搜集和遺傳學檢查，有助于早期發(fā)現結節(jié)性硬化癥的相關表現，對于產前診斷和預后評估具有重要價值。

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