陳煜峰， 王敏超， 肖孝輝

(浙江師范大學(xué) 化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院,浙江 金華 321004)

匹維溴銨又稱得舒特?，英文名為pinaverium bromide，是一種對(duì)胃腸道具有高度選擇性解痙作用的鈣拮抗藥物，于1975年上市后，已在50多個(gè)國家銷售，市場(chǎng)前景極其廣闊[1-2].4,5-二甲氧基-2-溴溴芐是合成匹維溴銨(見圖1)的關(guān)鍵中間體.工業(yè)上通常采用3,4-二甲氧基芐醇為底物，用液溴為溴化試劑一鍋法合成4,5-二甲氧基-2-溴溴芐[3-9]，或者通過液溴溴代得到2-溴-4,5-二甲氧基芐醇，再進(jìn)一步用三溴化磷進(jìn)行芐位溴代得到4,5-二甲氧基-2-溴溴芐[10-13](見圖2).也有文獻(xiàn)[14-15]報(bào)道了以3,4-二甲氧基苯甲醛為底物，通過液溴在芳環(huán)上進(jìn)行溴代，再通過硼氫化鈉還原羰基，并用三溴化磷進(jìn)行芐位溴代來合成4,5-二甲氧基-2-溴溴芐的方法(見圖3).以3,4-二甲氧基芐醇或3,4-二甲氧基苯甲醛為底物，底物價(jià)格昂貴，生產(chǎn)成本高，而且反應(yīng)過程中采用了有毒的液溴或三溴化磷為溴化試劑，操作危險(xiǎn)且環(huán)境污染大.印度專利[16]報(bào)道了以1,2-二甲氧基苯為底物，通過液溴在芳環(huán)上溴代得到4-溴-1,2-二甲氧基苯，再進(jìn)一步與甲醛、氫溴酸反應(yīng)，在芳環(huán)上引入溴甲基得到4,5-二甲氧基-2-溴溴芐(見圖4).該法雖然價(jià)格相對(duì)較低，但反應(yīng)分步進(jìn)行，分離操作復(fù)雜，加大了生產(chǎn)成本，同時(shí)，也使用了高毒性的溴作為溴化試劑.劉站柱課題組[17]報(bào)道了以 3,4-二甲氧基甲苯為底物，通過NBS溴代一鍋法合成4,5-二甲氧基-2-溴溴芐的方法.該法底物價(jià)廉易得，且用NBS作溴化劑，避免了高毒性液溴的使用，反應(yīng)一鍋進(jìn)行，分離簡(jiǎn)單，但溴化劑NBS的價(jià)格昂貴，而且有效溴含量低，產(chǎn)品的收率低，文獻(xiàn)報(bào)道的產(chǎn)率只有38.6%，導(dǎo)致該法的合成成本更高.本文報(bào)道的是一種以成本較低的3,4-二甲氧基甲苯為底物，以溴酸鈉和溴化鈉為溴化試劑，一鍋合成4,5-二甲氧基-2-溴溴芐.

圖1 4,5-二甲氧基-2-溴溴芐和匹維溴銨的結(jié)構(gòu)式

圖2 以3,4-二甲氧基芐醇為原料的合成方法

圖3 以3,4-二甲氧基苯甲醛為原料的合成方法

圖4 以1,2-二甲氧基苯為原料的合成方法

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)試劑

3,4-二甲氧基甲苯，工業(yè)級(jí)，上海邦成化工有限公司;其他原料及試劑均為市售分析純化學(xué)試劑.

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 檢測(cè)方法

產(chǎn)物的熔點(diǎn)通過熔點(diǎn)儀(YRT-3)測(cè)定;產(chǎn)品的純度、粗產(chǎn)物中各組分的含量和反應(yīng)跟蹤均使用氣相色譜儀(Agilent 7890A);色譜柱DB-1，30 m×320 μm×0.25 μm;分流比25∶1;載氣N2;進(jìn)樣量1 μL;進(jìn)樣口溫度280 ℃;流量模式為恒定流量;總流量29 mL/min;起始溫度80 ℃，以20 ℃/min升至260 ℃，維持5 min;柱流速1 mL/min;隔墊吹掃3 mL/min;溶劑為乙酸乙酯測(cè)定;產(chǎn)物結(jié)構(gòu)通過Bruker DRX-400(400 MHz)核磁共振儀上測(cè)定，氘代氯仿(CDCl3)作為溶劑，四甲基硅烷(TMS)作為內(nèi)標(biāo).

1.2.2 4,5-二甲氧基-2-溴溴芐的合成

反應(yīng)方程式如下：

往裝有尾氣吸收裝置、回流冷凝管、溫度計(jì)的100 mL三頸燒瓶中依次加入7.6 g(50 mmol)3,4-二甲氧基甲苯、6.0 g(40 mmol)溴酸鈉、8.2 g(80 mmol)溴化鈉和18 mL四氯化碳，攪拌、加熱至回流，緩慢滴加1/2體積的硫酸(60 mmol濃硫酸用2 mL水稀釋所得)，用氣相色譜跟蹤，底物完全參與反應(yīng)后(約1 h)，快速加入1/3體積的引發(fā)劑溶液(1.1 g偶氮二異庚腈，用7 mL四氯化碳溶解所得)，體系出現(xiàn)劇烈回流后，繼續(xù)緩慢滴加剩余的引發(fā)劑溶液和硫酸(約4.5 h內(nèi)加完)，繼續(xù)反應(yīng)至產(chǎn)物不再形成或副產(chǎn)物明顯增加時(shí)(約1.5 h)，降至室溫、過濾，有機(jī)相用10 mL，5%的碳酸氫鈉溶液洗滌、分液，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥、濃縮，得到粗產(chǎn)品18.7 g，經(jīng)4 mL乙酸乙酯和50 mL石油醚的混合溶液重結(jié)晶后，得到12.6 g 4,5-二甲氧基-2-溴溴芐白色晶體，純度98.8%，產(chǎn)率82%.熔點(diǎn)82.1～83.2 ℃.1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ：7.02(s,1H),6.93(s,1H),4.59(s,2H),3.88(s,3H),3.87(s,3H).

2 結(jié) 果

在硫酸作用下，溴酸鈉、溴化鈉快速發(fā)生氧化還原反應(yīng)形成單質(zhì)溴，溴進(jìn)一步與3,4-二甲氧基甲苯(1a)發(fā)生芳環(huán)上的親電取代反應(yīng)得到1-溴-2-甲基-4,5-二甲氧基苯(2a)，在引發(fā)劑的引發(fā)下，中間產(chǎn)物2a進(jìn)一步與溴發(fā)生芐位自由基取代反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物4,5-二甲氧基-2-溴溴芐(3a).溴代反應(yīng)過程中釋放的溴負(fù)離子又可以被反應(yīng)中剩余的溴酸鈉氧化，重新生成溴，繼續(xù)參與溴代反應(yīng).由于甲氧基是強(qiáng)供電子基團(tuán)，對(duì)芳環(huán)的親電取代反應(yīng)具有很好的活化作用，因此，反應(yīng)過程中容易形成芳環(huán)上的二溴代副產(chǎn)物1,3-二溴-4,5-二甲氧基甲苯(3b)和2,3-二溴-4,5-二甲氧基甲苯(3c).此外，目標(biāo)產(chǎn)物3a也可能進(jìn)一步發(fā)生芐位自由基溴代反應(yīng)得到芐位二溴代副產(chǎn)物1-溴-2-二溴甲基-4,5-二甲氧基苯(3d)(見圖5).提高芐位自由基溴代反應(yīng)的速率和選擇性，抑制中間產(chǎn)物2a與溴發(fā)生芳環(huán)上的親電溴代反應(yīng)，是提高產(chǎn)物3a收率的關(guān)鍵因素.圍繞這一目標(biāo)，希望通過加入自由基引發(fā)劑，提高反應(yīng)中自由基的形成速率，促進(jìn)芐位自由基溴代反應(yīng);改變反應(yīng)溶劑的極性，提高芐位自由基溴代反應(yīng)速率，降低芳環(huán)上親電溴代反應(yīng)的速率;調(diào)節(jié)硫酸的濃度和滴加速度，調(diào)控反應(yīng)中溴的形成速度，從而控制反應(yīng)的總速率，降低芳環(huán)上親電溴代反應(yīng)的速率.

圖5 4,5-二甲氧基-2-溴溴芐的合成及反應(yīng)中可能生成的產(chǎn)物

2.1 反應(yīng)溶劑和引發(fā)劑的篩選

根據(jù)芳環(huán)上親電取代反應(yīng)和芐位自由基取代反應(yīng)的基本原理可知，極性大的溶劑有利于芳環(huán)上的親電取代反應(yīng)，而極性小的溶劑有利于芐位自由基取代反應(yīng).以偶氮二異庚腈(ABVN)為引發(fā)劑，考察了乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、石油醚和四氯化碳等溶劑對(duì)反應(yīng)的影響(見表1：實(shí)驗(yàn)1—6).

從表1可以看出：在非極性溶劑四氯化碳中反應(yīng)時(shí)，溴代反應(yīng)的選擇性最好(見表1：實(shí)驗(yàn)6)，粗產(chǎn)物中，目標(biāo)產(chǎn)物3a的含量達(dá)到56%.在乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷等極性更大的溶劑中反應(yīng)幾乎沒有3a的形成，而是形成了較多的芳環(huán)上二取代副產(chǎn)物3b和3c，其原因可能是由于甲氧基的活化作用，芳環(huán)上的親電溴代反應(yīng)速率比較快，非極性的溶劑有利于降低親電溴代反應(yīng)的速率;以四氯化碳為溶劑，進(jìn)一步考察了偶氮二異庚腈(ABVN)、偶氮二異丁腈(AIBN)、過氧化二苯甲酰(BPO)、過硫酸鉀(KPS)及ABVN和AIBN組成的混合引發(fā)劑對(duì)反應(yīng)的影響(見表1：實(shí)驗(yàn)6—10).結(jié)果表明：分解溫度較低的油溶性引發(fā)劑ABVN效果較好(見表1：實(shí)驗(yàn)6)，分解溫度更高的AIBN，BPO，KPS不利于形成產(chǎn)物3a，而有利于形成芳環(huán)上二取代副產(chǎn)物3b，原因可能是引發(fā)劑的分解溫度偏高，分解速率低，形成的自由基速度慢，導(dǎo)致芐位自由基溴代反應(yīng)的速率低于芳環(huán)上的親電溴代反應(yīng)速率.

表1 反應(yīng)溶劑及引發(fā)劑的篩選

注：反應(yīng)條件：1a (50 mmol)，NaBrO3(40 mmol)，NaBr (80 mmol)，H2SO4(60 mmol)，引發(fā)劑 (1 mmol)，H2O (4 mL)，溶劑 (25 mL)；回流反應(yīng)，反應(yīng)總時(shí)間7 h；a：ABAI是指ABVN和AIBN的混合物；n(ABVN)∶n(AIBN)為1∶1.

2.2 反應(yīng)條件的優(yōu)化

為了提高目標(biāo)產(chǎn)物的收率，以ABVN為引發(fā)劑、四氯化碳為溶劑，對(duì)溶劑的用量、水的用量、引發(fā)劑的用量、4種主要反應(yīng)物的投料比(底物1a∶溴酸鈉∶溴化鈉∶硫酸的摩爾比)及反應(yīng)時(shí)間等參數(shù)進(jìn)行了優(yōu)化(見表2).結(jié)果表明：溶劑用量25 mL時(shí)，反應(yīng)的選擇性最好;水的用量為2 mL時(shí)，反應(yīng)的選擇性最好，粗產(chǎn)物中目標(biāo)產(chǎn)物3a的含量最高，可達(dá)70%(見表2：實(shí)驗(yàn)15).其原因可能是，硫酸未經(jīng)稀釋，濃度過高，溴的釋放速度不易控制，而水的用量太大，則可能加大了溶劑的極性，加快了芳環(huán)上的親電溴代反應(yīng)，從而導(dǎo)致芳環(huán)上二溴代副產(chǎn)物增加;引發(fā)劑用量的增加有利于自由基芐位溴代反應(yīng)的發(fā)生，從而提高目標(biāo)產(chǎn)物3a的含量，但當(dāng)引發(fā)劑用量從3.5 mmol增至4.5 mmol時(shí)，粗產(chǎn)物中各組分含量的變化不大;按比例增加溴酸鈉、溴化鈉及硫酸的用量，延長反應(yīng)時(shí)間，可以促進(jìn)自由基芐位溴代反應(yīng)，導(dǎo)致粗產(chǎn)物出現(xiàn)了芐位二溴代副產(chǎn)物3d.通過以上分析可以得出：反應(yīng)的較優(yōu)條件為50 mmol底物1a、25 mL四氯化碳、2 mL水、3.5 mmol ABVN，4種主要反應(yīng)物的投料比(底物1a∶溴酸鈉∶溴化鈉∶硫酸的摩爾比)為1.0∶0.8∶1.6∶1.2，回流反應(yīng)7 h，在此條件下所得粗產(chǎn)物經(jīng)乙酸乙酯、石油醚的混合溶劑重結(jié)晶后，得到12.6 g 4,5-二甲氧基-2-溴溴芐白色晶體，純度98.8%，產(chǎn)率達(dá)到82%，產(chǎn)品的熔點(diǎn)及1H NMR分析數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[17]一致.

3 結(jié) 論

通過溴酸鈉、溴化鈉在硫酸作用下的氧化還原反應(yīng)，原位形成溴，進(jìn)一步與3,4-二甲氧基甲苯發(fā)生芳環(huán)上的親電取代反應(yīng)和芐位自由基取代反應(yīng)，合成得到了4,5-二甲氧基-2-溴溴芐，并通過對(duì)硫酸濃度及滴加速度的調(diào)控、反應(yīng)溶劑及引發(fā)劑的篩選與優(yōu)化，提高了4,5-二甲氧基-2-溴溴芐的產(chǎn)率.該方法實(shí)現(xiàn)了親電溴代和芐位自由基溴代兩步反應(yīng)一鍋進(jìn)行，中間產(chǎn)物無需分離，反應(yīng)過程中避免了直接使用溴素帶來的危險(xiǎn)性，操作簡(jiǎn)單、安全，并且以價(jià)廉易得的3,4-二甲氧基甲苯作為底物，大大降低了生產(chǎn)成本，具有較強(qiáng)的產(chǎn)業(yè)化前景.

表2 反應(yīng)條件的優(yōu)化

注：反應(yīng)條件：1a(50 mmol)，回流反應(yīng)，反應(yīng)總時(shí)間7 h;a：投料比例是指4種主要反應(yīng)物的摩爾比，即n(1a)∶n(NaBrO3)∶n(NaBr)∶n(H2SO4);b：反應(yīng)總時(shí)間7.5 h;c：反應(yīng)總時(shí)間8.5 h.

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