傅敬忠 徐冠軍 李金高 儲(chǔ)節(jié)勝 劉文泉

目前，惡性腫瘤的發(fā)生率、發(fā)現(xiàn)率越來(lái)越高，但大多數(shù)惡性腫瘤患者就診時(shí)已發(fā)展至晚期，療效常較差。分子靶向藥物治療作為今年來(lái)新興的治療手段，由于不良反應(yīng)較輕，患者的耐受性較好，已為多數(shù)晚期腫瘤患者選擇應(yīng)用[1]。阿帕替尼作為一種新型的小分子抗血管生成劑，能通過(guò)與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-2高選擇性地結(jié)合且抑制其功能，發(fā)揮抑制腫瘤血管的生成，從而達(dá)到對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移進(jìn)行抑制的目標(biāo)[2]。本研究旨在觀察并探討甲磺酸阿帕替尼治療晚期惡性腫瘤的臨床療效、生存質(zhì)量及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2016年1月至2017年3月期間，選擇入院治療的157例晚期惡性腫瘤患者作為觀察組，選取同期晚期惡性腫瘤患者100例作為對(duì)照組。觀察組中男性96例、女性61例，年齡16～76歲，平均(54.93±12.76)歲，其中胃癌39例、肺癌70例、腸癌25例、肝癌10例、膽囊癌3例、宮頸癌2例、食管癌4例、卵巢癌3例、惡性胸膜間皮瘤1例。對(duì)照組中男性65例、女性35例，年齡為19～73歲，平均(55.27±10.32)歲，其中胃癌25例、肺癌39例、腸癌11例、肝癌5例、膽囊癌3例、宮頸癌2例、食管癌3例、卵巢癌3例、惡性胸膜間皮瘤1例、鼻咽癌2例、肉瘤2例、乳腺癌2例、胰腺癌1例、前列腺癌1例。觀察組患者的性別、年齡等基礎(chǔ)資料與對(duì)照組患者并無(wú)較大差別(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均符合相關(guān)惡性腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理檢查確診；患者均簽署《知情同意書(shū)》，且經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批同意；患者均有二線或二線以上治療史，且治療失?。活A(yù)計(jì)生存時(shí)間>6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：精神疾病、認(rèn)知障礙、嚴(yán)重肝腎功能障礙等影響研究的情況。

1.3 方法

對(duì)照組患者進(jìn)行最佳支持治療，持續(xù)治療1個(gè)月以上。在此基礎(chǔ)上，觀察組患者應(yīng)用甲磺酸阿帕替尼片進(jìn)行治療，患者每天口服用藥，1次/天，劑量500 mg/次，持續(xù)治療1個(gè)月。若不良反應(yīng)過(guò)重可減量至250 mg/次，1次/天，口服，直至疾病進(jìn)展或不能耐受藥物不良反應(yīng)停藥。

1.4 觀察指標(biāo)

評(píng)價(jià)2組治療效果。完全緩解：患者所有靶病灶均消失；部分緩解：靶病灶直徑之和減小超過(guò)30%；穩(wěn)定：靶病灶直徑之和減小低于30%或靶病灶直徑之和增加低于20%；進(jìn)展：靶病灶直徑之和增加超過(guò)20%。觀察患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，并對(duì)患者血清癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)治療前、后變化情況進(jìn)行比較分析。

1.5 不良反應(yīng)的判定

常見(jiàn)不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性(白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少和血小板減少等)和非血液學(xué)毒性(高血壓、蛋白尿、手足綜合征、乏力、腹瀉等)[3]。藥物相關(guān)不良反應(yīng)按照美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所制定的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC 3.0) 進(jìn)行分級(jí)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用軟件SPSS18.0對(duì)該數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，應(yīng)用卡方檢驗(yàn)方式對(duì)資料進(jìn)行計(jì)數(shù)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，用t檢驗(yàn)，應(yīng)用Kaplan-Meier法繪制生存曲線；P<0.05代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤標(biāo)志物

治療后，觀察組患者CEA、CYFRA21-1、VEGF、MMP-9水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 2組腫瘤標(biāo)志物水平比較

注：t、P為治療后2組比較結(jié)果。

2.2 治療效果

觀察組治療有效率為45.22%(71/157)，高于對(duì)照組的31.00%(31/100)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.16，P=0.02)，見(jiàn)表2。

表2 2組的治療效果比較/例

2.3 無(wú)進(jìn)展生存期

觀察組157例中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.1(3.2～12.5)個(gè)月，中位總生存期為7.0(5.8～12.5)個(gè)月。對(duì)照組無(wú)進(jìn)展生存期為3.3(2.9～7.6)個(gè)月，中位總生存期為3.5(3.6～3.9)個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。持續(xù)服用阿帕替尼≥6個(gè)月者mPFS為7.1個(gè)月，明顯高于持續(xù)服用阿帕替尼<6個(gè)月者(3.4個(gè)月)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖1。

圖1 甲磺酸阿帕替尼治療晚期惡性腫瘤的無(wú)進(jìn)展生存曲線

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率

觀察組口服阿帕替尼有相對(duì)較好的療效，但同時(shí)也會(huì)有一些不良反應(yīng)，主要有高血壓、骨髓抑制、乏力、手足綜合征、蛋白尿等反應(yīng)，其它較少見(jiàn)的不良反應(yīng)包括皮疹、疼痛、黏膜潰瘍、感染、聲音嘶啞、厭食等。不良反應(yīng)發(fā)生多為I～Ⅱ級(jí)，Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率僅為5.1%。見(jiàn)表3。

表3 不良反應(yīng)發(fā)生情況/例

3 討論

晚期惡性腫瘤通常進(jìn)行二線及三線以上治療，但是隨著化療時(shí)間的延長(zhǎng)，患者不良反應(yīng)不斷增多，患者耐受能力變差。而且，晚期惡性腫瘤已經(jīng)擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移，再加上患者耐受性變差，可能導(dǎo)致治療方案失效[4-5]。目前臨床關(guān)于甲磺酸阿帕替尼片的研究報(bào)道較少，但多數(shù)案例顯示甲磺酸阿帕替尼片對(duì)于晚期多種腫瘤療效顯著。阿帕替尼是小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2抑制劑的靶向治療藥物[6-7]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是依靠血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2通路生成的，VEGF及基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)與多種腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其血清含量的高低變化可一定程度上對(duì)腫瘤療效進(jìn)行評(píng)價(jià)[8]。而且，阿帕替尼結(jié)合酪氨酸激酶的腺嘌呤核苷三磷酸，抑制酪氨酸激酶激活，從而降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平，最終使得血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管生成受阻[9-10]。

本次研究中，治療后，觀察組患者CEA、CYFRA21-1、VEGF、MMP-9水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組治療有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。本研究的客觀緩解率OR為21.66%，疾病控制率DCR為45.22%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.1個(gè)月，中位總生存期為達(dá)到了7.0個(gè)月，與秦叔逵等[11]報(bào)道的結(jié)果基本接近。在不良反應(yīng)方面，主要毒副作用有高血壓、骨髓抑制、乏力、手足綜合征、蛋白尿，本研究中出現(xiàn)高血壓患者共44例(29.3%)，乏力33例(21.0%)，手足綜合征33例(21.0%)，蛋白尿30例(19.1%)，骨髓抑制，毒副作用分度多為Ⅰ～Ⅱ度，多無(wú)需特殊處理。出現(xiàn)8例(5.1%)Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)，其中，2例胃出血患者停藥，提示阿帕替尼毒副作用多數(shù)較輕，但用藥期間需警惕繼發(fā)高血壓、蛋白尿、手足綜合征及出血等毒副作用。

綜上所述，阿帕替尼是一種有前途的口服小分子抗腫瘤新藥，已證實(shí)該藥安全性良好，不良反應(yīng)可控，臨床效果較好，臨床應(yīng)用價(jià)值較高，值得推薦。

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