劉建軍+劉靜

【摘要】 報道1例長期應(yīng)用外源性胰島素治療導(dǎo)致胰島素抗體陽性并嚴重高胰島素血癥的2型糖尿病患者的診療經(jīng)過及隨訪分析， 以提高對于此類患者的認識。

【關(guān)鍵詞】 2型糖尿??；外源性胰島素；胰島素自身抗體

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2018.06.087

1 臨床資料

患者， 男， 57歲， 因“發(fā)現(xiàn)血糖升高5年， 突發(fā)昏迷2 h”于2014年5月12日19：30入院?；颊?009年診為2型糖尿病， 曾口服二甲雙胍治療， 2012年因血糖控制不良更換為門冬胰島素30注射液， 早18 U、中10 U、晚16 U治療， 2013年門冬胰島素30劑量調(diào)整為早晚各14 U， 平日無明顯心悸、出汗、手抖、饑餓感等表現(xiàn)。2 h前（晚餐前， 未注射胰島素）無明顯誘因出現(xiàn)突發(fā)昏迷， 持續(xù)約10 min， 急診指測血糖2.4 mmol/L， 給予50% GS 20 ml靜脈推注， 行顱腦CT提示輕度脫髓鞘改變， 以“低血糖癥”收入院。既往肝血管瘤病史1年， 否認高血壓病、心臟病、甲狀腺疾病病史及相關(guān)用藥史。

查體：血壓（BP） 120/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）， 體質(zhì)量指數(shù)（BMI） 22.38 kg/m2 ， 皮膚黏膜無色素沉著。甲狀腺無腫大， 心肺及腹部查體無明顯異常。四肢肌力、肌張力正常。

初步診斷：①2型糖尿??；②低血糖原因待查；③肝血管瘤。

輔助檢查：糖化血紅蛋白（HbA1c）8.8%；胰島素自身抗體（IAA）陽性；谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）、I胰島細胞抗體（ICA）陰性；血電解質(zhì)：鉀（K） 3.4 mmol/L；血脂：膽固醇（CHO）5.93 mmol/L、低密度脂蛋白（LDL）3.85 mmol/L；尿液分析：糖3+；血液分析、甲狀腺功能、肝功能、腎功能、心肌酶、血鈣、腫瘤標(biāo)志物[甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）、糖類抗原724（CA724）]、抗核抗體項、抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）正常；上腹部CT檢查提示肝臟略低密度灶， 胰腺略飽滿， 其內(nèi)未見明顯異常密度灶。延長口服葡萄糖耐量試驗0、0.5、1、2、3、4、5 h血糖（mmol/L）依次為8.52、17.91、22.76、19.94、14.73、10.94、6.75；胰島素（μIU/ml）

依次為732.8、817.5、>1000、>1000、>1000、953.6、815.2；

C肽（nmol/L）依次為1.660、2.130、2.690、2.470、2.240、1.660、1.920。入院后監(jiān)測餐前、餐后、下午10：00、上午3：00血糖， 波動在3.4～18.8 mmol/L， 1次低血糖發(fā)生在早空腹， 高血糖發(fā)生在餐后及下午10：00?？紤]診斷胰島素自身免疫綜合征（insulin autoimmune syndrome， IAS）。給予強的松 30 mg， q.d.口服， 阿卡波糖100 mg， t.i.d. 降糖?；颊呶闯霈F(xiàn)低血糖， 血糖平穩(wěn)后出院。院外強的松逐漸減量， 維持治療3個月。

隨訪：患者出院后無低血糖發(fā)生， 3個月后因血糖控制差住院， HbA1c 11.7%， IAA陰性。100 g饅頭餐糖耐量試驗0、0.5、1、2、3 h血糖（mmol/L）依次為9.99、17.86、24.98、21.87、18.99；胰島素（μIU/ml）依次為26.76、50.06、73.00、51.29、36.86；C肽（nmol/L）依次為0.527、0.976、1.460、1.240、0.825。給予甘舒霖R+甘舒霖N+二甲雙胍緩釋片降糖， 血糖控制基本理想出院（空腹血糖6.8 mmol/L， 餐前血糖8.4～9.9 mmol/L， 餐后血糖5.8～8.7 mmol/L， 上午3：00血糖7.3 mmol/L）。出院后調(diào)整為甘舒霖50R 早20 U， 晚18 U降糖， 空腹血糖8～9 mmol/L?；颊?016年6月再次因血糖控制不佳住院， HbA1c 8.7%， IAA陰性。100 g饅頭餐糖耐量0、0.5、1、2、3 h血糖（mmol/L）依次為11.55、17.46、22.34、20.34、

13.43；胰島素（μIU/ml）依次為198.40、355.30、474.90、487.30、

367.30；C肽（nmol/L）依次為0.648、1.340、1.890、1.760、1.260。

2 討論

應(yīng)用胰島素的糖尿病患者出現(xiàn)低血糖， 首先考慮原因為藥物性低血糖。但本患者低血糖發(fā)生前未注射胰島素， 停用胰島素后仍有1次低血糖發(fā)生， 血糖波動大， 檢測胰島素為不能解釋的高胰島素水平， C肽水平亦相對升高， 提示為內(nèi)源性胰島素分泌增多[1-4]。上腹部CT未見胰腺占位， 同時， 此患者IAA陽性， 考慮診斷為IAS。

IAS是指由血中非外源性胰島素誘導(dǎo)的高濃度免疫活性胰島素和高效價IAA所引起的以反復(fù)發(fā)作性、嚴重自發(fā)性低血糖為特征的一種疾病， 于1970 年由日本學(xué)者 Hirata 報道[5]。國內(nèi)文獻報道， 約71.4%的IAS患者服用含巰基藥物， 包括甲巰咪唑、卡托普利、α-硫辛酸等。67.9%的患者合并自身免疫性疾病， 以Graves病常見。經(jīng)典的IAS診斷標(biāo)準(zhǔn)為未應(yīng)用外源性胰島素， 有自發(fā)性低血糖發(fā)作， 高水平免疫活性胰島素以及高效價IAA[3]。而此患者特殊之處在于應(yīng)用過外源性胰島素。門冬胰島素30與人胰島素相比， 擁有不同的氨基酸序列， 可以引起胰島素抗體的產(chǎn)生[6-10]。多數(shù)情況下， IAA僅為低至中等水平， 無顯著臨床意義， 但高滴度抗體可引起低血糖發(fā)生。

目前認為， 胰島素抗體的產(chǎn)生是發(fā)生低血糖的主要機制。Scatchard分析將IAA分為兩種類型[5， 11-13]：低親和力、高結(jié)合容量和高親和力、低結(jié)合容量。前一類型通常存在于IAS患者中。胰島素-抗體復(fù)合物易分離， 釋放大量胰島素進入循環(huán)， 導(dǎo)致頻繁的自發(fā)性低血糖發(fā)生。目前普遍認為外源性胰島素引起的抗體水平通常偏低[14-16]。endprint

綜上所述， 關(guān)于糖尿病患者合并IAS的治療， 建議少量多餐， 低糖、高蛋白、高纖維飲食， 可應(yīng)用阿卡波糖減少碳水化合物的吸收， 必要時可應(yīng)用激素。對于應(yīng)用外源性胰島素后引起高胰島素血癥形成的糖尿病患者， 在飲食控制的同時， 建議應(yīng)用口服降糖藥物代替胰島素。

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[收稿日期：2017-10-09]endprint