王天祺++++楊穎達(dá)

[摘要]目的 探討他克莫司與來氟米特治療特發(fā)性膜性腎病的效果及安全性比較。方法 選取2015年6月～2017年1月因膜性腎病于我院就診的80例患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組各40例。所有患者常規(guī)應(yīng)用潑尼松，除此以外對(duì)照組患者聯(lián)合來氟米特治療，觀察組患者聯(lián)合他克莫司，6個(gè)月為1個(gè)療程。比較兩組患者的臨床療效差異。結(jié)果 治療后觀察組患者24 h尿蛋白、血肌酐等腎功能指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后觀察組患者的三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）等血脂水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組患者治療的總有效率（77.50%）高于對(duì)照組（55.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組不良反應(yīng)的總發(fā)生率（30.00%）高于對(duì)照組（13.33%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 較來氟米特而言，他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病效果更為顯著，可有效改善腎功能及血脂水平，安全可靠，值得推廣。

[關(guān)鍵詞]他克莫司；來氟米特；特發(fā)性膜性腎病；安全性；腎功能

[中圖分類號(hào)] R979.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）1（b）-0138-04

[Abstract]Objective To compare the efficacy and safety of tacrolimus and leflunomide in the treatment of idiopathic membranous nephropathy.Methods 80 patients with membranous nephropathy treated in our hospital from June 2015 to January 2017 were selected as the subjects，and divided into control group and observation group according to random data table method，40 cases in each group.All patients were treated with prednisone regularly.In addition，patients in the control group were treated with leflunomide，and patients in the observation group were treated with tacrolimus，6 months for a course of treatment.The difference of clinical efficacy between the two groups was compared.Results After treatment，the renal function indexes such as 24 h urinary protein and serum creatinine in the observation group were lower than those in the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）.Triglyceride （TG），total cholesterol （TC） and other blood lipid levels in the observation group were lower than those in the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）.The total effective rate of the observation group （77.50%） was higher than that of the control group （55.00%），the difference was statistically significant （P<0.05）.The total incidence of adverse reactions in the observation group （30.00%） was higher than that of the control group （13.33%），the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion For leflunomide，tacrolimus is more effective in the treatment of idiopathic membranous nephropathy.Tacrolimus can effectively improve renal function and blood lipid levels，safe and reliable，which is worthy of promotion.

[Key words]Tacrolimus；Leflunomide；Idiopathic membranous nephropathy；Safety；Renal function

特發(fā)性膜性腎病又稱膜性腎小球腎炎，是引起成人腎病綜合征的主要病理類型，以基底膜上皮細(xì)胞下大量免疫復(fù)合物沉積并伴有腎小球基底膜增厚為特點(diǎn)，大多患者不存在繼發(fā)性疾病病因[1-2]。本病好發(fā)于中老年人，病機(jī)復(fù)雜，目前認(rèn)為抗原所致的原位或局部免疫復(fù)合物形成在起病過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[3]。本病依據(jù)癥狀及腎活檢較易確診，但治療難度大且病情反復(fù)，其中約20%的患者可在10年內(nèi)發(fā)展為腎功能衰竭[4]。治療上目前多主張?zhí)瞧べ|(zhì)激素與免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)于延緩病情及保護(hù)腎功能方面可取得一定療效。他克莫司與來氟米特均是臨床常用的免疫抑制劑，本研究對(duì)兩者的療效進(jìn)行觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。endprint

1資料與方法

1.1一般資料

選取2015年6月～2017年1月因膜性腎病于我院就診的80例患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組各40例。對(duì)照組男23例，女17例；年齡（36～72）歲，平均（43.26±5.63）歲；病程6～39個(gè)月，平均（20.95±3.20）個(gè)月。觀察組男22例，女18例；年齡40～73歲，平均（44.02±5.85）歲；病程5～41個(gè)月，平均（21.06±3.35）個(gè)月。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：經(jīng)病理電鏡及光鏡檢查明確特發(fā)性膜性腎病，電鏡見上皮細(xì)胞下電子致密物沉積，出現(xiàn)“釘突”現(xiàn)象，光鏡下毛細(xì)血管基膜廣泛增厚。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，且知情同意者；②經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過；③肌酐<221 μmol/L者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①過敏體質(zhì)者；②婦女妊娠期不便納入者；③3個(gè)月內(nèi)使用過免疫抑制劑者。

1.2治療方法

常規(guī)治療：所有患者均予醋酸潑尼松（天津力生藥業(yè)，5 mg/片，批號(hào)20141106）口服，依據(jù)1 mg/（kg·d）劑量，1次/d。金水寶（濟(jì)民可信金水寶藥業(yè)，63粒/瓶，批號(hào)20141218）口服，3粒/次，3次/d。對(duì)照組聯(lián)合來氟米特（福建匯天生物制藥，10mg/片，批號(hào)20150217），每次20 mg，1次/d。觀察組他克莫司（Astellas Ireland Co. Ltd，5 mg/片，批號(hào)20150307），劑量采用0.05 mg/（kg·d），檢測(cè)治療過程中患者的血藥濃度情況，保持在5～10 ng/mL，兩組均治療6個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

①比較兩組患者治療前后的24 h尿蛋白、血肌酐等腎功能指標(biāo)及三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）等血脂水平的改善情況，清晨空腹采集肘靜脈血，全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。②比較兩組患者的臨床療效及不良反應(yīng)情況。完全緩解：血清白蛋白及肌酐恢復(fù)正常，24 h尿蛋白定量<0.3 g；部分緩解：血清白蛋白≥30 g/L，24 h尿蛋白定量降低50%以上，但未達(dá)完全緩解標(biāo)準(zhǔn)；無效：24 h尿蛋白定量降幅不足50%[6]。總有效率=（部分緩解+完全緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者腎功能的比較

兩組患者治療前腎功能比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患者的24 h尿蛋白均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者治療前后血肌酐比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后觀察組患者的24 h尿蛋白更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者血脂的比較

治療前兩組患者的血脂比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后兩組患者的TG、TC等血脂水平均降低，且觀察組各項(xiàng)血脂指標(biāo)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組患者臨床療效的比較

觀察組患者治療的總有效率為77.50%（31/40），高于對(duì)照組的55.00%（22/40），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.059，P<0.05）（表3）。

2.4兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

兩組患者皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、白細(xì)胞下降、并發(fā)感染等并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組不良反應(yīng)的總發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.000，P<0.05）（表4）。

3討論

膜性腎病依據(jù)病因可分為繼發(fā)性、特發(fā)性，臨床上以后者更為多見，目前國(guó)內(nèi)外研究多集中于此型[6]。目前認(rèn)為40～50歲是高發(fā)人群，我國(guó)膜性腎病患者占所有原發(fā)性腎小球疾病患者比例的9.9%～13.5%[7]。特發(fā)性膜性腎病患者中70%～80%表現(xiàn)為大量蛋白尿或腎病綜合征，以免疫復(fù)合物沉積于腎小球基底膜上皮細(xì)胞為主要病理特征。免疫失調(diào)與本病的關(guān)系已得到證實(shí)，本病常繼發(fā)于感染、腫瘤、自身免疫性疾病等，目前認(rèn)為免疫復(fù)合物沉積引起的抗原抗體反應(yīng)是腎小球損害的關(guān)鍵原因，免疫復(fù)合物可活化補(bǔ)體功能，形成C5b-9補(bǔ)體膜，而此可插入足細(xì)胞膜致其受損，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球?yàn)V過屏障損傷而發(fā)病[8-10]。治療上，糖皮質(zhì)激素是本病的常用藥物，在膜性腎病的治療上發(fā)揮著重要作用。但國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究報(bào)道顯示，單藥應(yīng)用并不適合作為本病的常規(guī)治療，不能有效改善患者的腎功能及患者的長(zhǎng)期存活率[11-12]。同時(shí)，激素不良反應(yīng)大，撤藥難度大，因此目前已不主張單用糖皮質(zhì)激素，免疫抑制劑聯(lián)合的方案已成為本病治療的首選方案。

來氟米特具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，是一種具有抗增殖活性的免疫調(diào)節(jié)劑，可抑制二氫葉酸脫氫酶活性，減少抗體合成，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)淋巴細(xì)胞活化的有效抑制，已被廣泛應(yīng)用于各類免疫系統(tǒng)疾病的治療[13]。他克莫司是常用的免疫抑制劑，可對(duì)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶活性產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制作用，進(jìn)而影響T細(xì)胞信號(hào)通路。隨著T淋巴細(xì)胞分泌功能受到影響，體內(nèi)γ-干擾素、IL-2及吞噬細(xì)胞水平可顯著降低，從而使免疫及炎癥反應(yīng)得到改善，因此他克莫司被視為本病治療的重要藥物[14]。研究提示，他克莫司免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)制類似于環(huán)孢素A，但強(qiáng)度卻是環(huán)孢素A的10～100倍，且安全性更高[15]。常雄[16]在研究時(shí)觀察組采用他克莫司，對(duì)照組采用來氟米特，研究組患者的24 h尿蛋白定量、血肌酐、TG、TC等指標(biāo)均改善更顯著，提示他克莫司應(yīng)用對(duì)于膜性腎病患者而言具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者的24 h尿蛋白、血肌酐等腎功能指標(biāo)及TG、TC等血脂水平均明顯改善，提示免疫抑制劑與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用效果顯著，但觀察組改善更明顯；臨床療效方面，觀察組患者治療的總有效率（77.50%）明顯高于對(duì)照組（55.00%），提示了其顯著療效；本研究還對(duì)藥物安全性進(jìn)行觀察，兩組患者的皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、白細(xì)胞下降、并發(fā)感染等并發(fā)癥的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組并發(fā)癥的總發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。endprint

綜上所述，較來氟米特而言，他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病效果顯著，且安全可靠，值得推廣。

[參考文獻(xiàn)]

[1]張洋，孫晶，宋艷艷.他克莫司聯(lián)合小劑量潑尼松治療Ⅰ、Ⅱ期膜性腎病[J].貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，36（6）：576-578.

[2]劉書真.環(huán)磷酰胺、來氟米特聯(lián)合潑尼松序貫療法用于Ⅱ期膜性腎病的臨床觀察[J].中國(guó)藥房，2016，27（15）：2040-2042.

[3]劉沫軒.潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療腎病綜合征并腎功能不全41例療效及安全性評(píng)價(jià)[J].中國(guó)藥業(yè)，2014，23（17）：20-21.

[4]周曉云，周楊.他克莫司單藥治療特發(fā)性膜性腎病的近期療效[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2014，15（8）：706-708.

[5]黎磊石，劉志紅.中國(guó)腎臟病學(xué)[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2008：640-645.

[6]陳超陽(yáng)，盛曉燕，周穎，等.他克莫司治療原發(fā)性腎病綜合征的療效和安全性的Meta分析[J].中國(guó)新藥雜志，2015， 24（1）：64-73.

[7]江羅佳，馮益宇，房向東，等.他克莫司與環(huán)磷酰胺比較治療特發(fā)性膜性腎病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2014， 30（1）：121-126.

[8]段玉靜，柴華旗，沙文剛，等.75例特發(fā)性膜性腎病臨床病理分析[J].安徽醫(yī)藥，2014，18（8）：1530-1532.

[9]章友康.特發(fā)性膜性腎病的診斷治療進(jìn)展[J].內(nèi)科急危重癥雜志，2012，18（2）：118-119.

[10]李藝，王帥，趙景宏，等.他克莫司與環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素治療特發(fā)性膜性腎病的療效比較[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2012，17（7）：797-801.

[11]李超，管音，李航，等.特發(fā)性膜性腎病診斷與治療的新認(rèn)識(shí)[J].臨床內(nèi)科雜志，2014，31（5）：293-296.

[12]劉國(guó)建，鮑運(yùn)霞，張威，等.他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病的臨床觀察[J].哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，49（5）：446-449.

[13]黃遠(yuǎn)航，范立明，胡靜，等.半量激素聯(lián)合他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病的臨床研究[J].中國(guó)藥房，2013，24（14）：1297-1299.

[14]陳意志，李平，胡婕，等.新型免疫抑制劑治療特發(fā)性膜性腎病的Meta分析[J].中華腎病研究電子雜志，2014，3（2）：91-98.

[15]侯終君.他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病的臨床效果[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2014，11（31）：69-72.

[16]常雄.他克莫司或來氟米特聯(lián)合潑尼松治療特發(fā)性膜性腎病的療效及安全性對(duì)比[J].藥物評(píng)價(jià)研究，2016，39（5）：818-820.

（收稿日期：2017-10-23 本文編輯：閆 佩）endprint