賈曉艷

1 概述

2017年3月16日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄《生化藥品》的公告（2017年第29號），說明了《生化藥品》附錄（以下簡稱為該附錄）為《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）的配套文件，并且自2017年9月1日起施行。

該附錄曾于2016年10月19日發(fā)布了第一次征求意見稿，并在2016年11月12日征求意見結(jié)束。該附錄內(nèi)容共44條，其主體部分共分為八章（有43條），第九章為術(shù)語解釋。

2 章節(jié)解析

2.1 第一章：范圍

本章對生化藥品的定義、范圍、生化藥品的產(chǎn)品類型與工藝的范圍、原材料的采集過程和藥品生產(chǎn)企業(yè)的責(zé)任等內(nèi)容提出了要求。本章還對來源于人的組織、尿液的生化藥品進行了說明，需要注意的是，血液制品不在該附錄范圍內(nèi)。

典型的生化藥品包括了肝素鈉、輔酶Q10、氨基酸及其衍生物、胰酶、玻璃酸鈉（雞冠提取物）、蛋白質(zhì)、多肽等。典型的生化藥品生產(chǎn)方法包含了提取、酶解、鹽析、吸附、有機溶劑分級沉淀等。

需要注意的是，生化藥品和生物制品是有很大區(qū)別的。生物制品是用病原微生物（細菌、病毒、立克次氏體）、病原微生物的代謝產(chǎn)物（毒素）以及動物和人的血漿等制成的制品，可用于預(yù)防、治療和診斷疾病。其中，用于防治傳染病的生物制品可分為人工自動免疫制品（如疫苗和類毒素等）和人工被動免疫制品（如丙種球蛋白、白喉抗毒素、破傷風(fēng)抗毒素等）。

2.2 第二章：原則

本章對質(zhì)量管理體系的管理范圍和管控階段提出了要求，并且要求用質(zhì)量風(fēng)險管理的方法來確保產(chǎn)品的安全有效、質(zhì)量可控。

生化藥品的特性：原材料具有不均一性，如容易受到地域、提取工藝與方法等影響；生物分析技術(shù)具有可變性；原材料和中間產(chǎn)品是微生物滋生的良好培養(yǎng)基，原材料中的病原微生物會影響產(chǎn)品質(zhì)量，污染生產(chǎn)環(huán)境。

質(zhì)量風(fēng)險管理在生化藥品生產(chǎn)企業(yè)中的應(yīng)用：生化藥品的生產(chǎn)現(xiàn)場復(fù)雜性評估、生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性評估、產(chǎn)品的生產(chǎn)經(jīng)驗與知識評估、識別和評估關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)等。

2.3 第三章：人員

本章對生化藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)各級人員的專業(yè)知識（如衛(wèi)生和微生物學(xué)知識等）及培訓(xùn)提出了要求，同時要求進行生物安全評估。

生物安全涉及在醫(yī)學(xué)或生物實驗室中與病原體或感染因子等生物因子接觸時，對操作人員以及環(huán)境的保護。典型的生物安全危險等級如表1所示，應(yīng)對生物安全等級進行評估，并采取合理有效的防護措施。

2.4 第四章：廠房與設(shè)備

本章對生化藥品的生產(chǎn)環(huán)境、廠房設(shè)施與設(shè)備提出了要求，包含了空氣潔凈級別、防蟲防鼠設(shè)施等內(nèi)容。同時，對原材料采集的廠房設(shè)施與設(shè)備也提出了相關(guān)要求。

空氣潔凈級別可參考我國GMP附錄2《原料藥》第3條的要求：非無菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境應(yīng)當(dāng)按照D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置。

本章多次提到了結(jié)合產(chǎn)品和工藝特點，應(yīng)用風(fēng)險評估的方法，合理設(shè)計廠房設(shè)施布局中的人流、物流、產(chǎn)品流和廢棄物流等，可以使污染最小化；根據(jù)原材料的存儲、加工特點，評估確定易遭受蟲害的位置和區(qū)域，合理選用防蟲防鼠設(shè)施；盡可能選用密閉生產(chǎn)設(shè)備，盡量選用專用設(shè)備；對生產(chǎn)用起始物料，應(yīng)根據(jù)種屬、地域、提取工藝與方法、運輸方法（溫度、時間、路線等）以及可能產(chǎn)生的質(zhì)量風(fēng)險（如是否摻假、變質(zhì)等）進行評估；生產(chǎn)過程中評估中間取樣的檢測頻次與取樣量、中間產(chǎn)品的檢測方法與儀器的選用；生產(chǎn)過程中的器具與清潔方法（溫度、時間、是否使用清潔劑）等均應(yīng)能有效防止污染和交叉污染。

本章還對物料和產(chǎn)品可能使用到的冷凍和冷藏設(shè)施的使用、清潔和維護活動提出了要求。

2.5 第五章：病毒去除/滅活及驗證

本章對病毒去除/滅活工藝的步驟和方法提出了要求，要求基于風(fēng)險控制原則，結(jié)合品種特性和原材料來源進行病毒的去除/滅活。同時，強調(diào)了病毒挑戰(zhàn)試驗不得使用生產(chǎn)廠房設(shè)施和設(shè)備。

表1 典型的生物安全危險等級

病毒去除/滅活工藝是生化藥品生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵步驟，應(yīng)采用風(fēng)險評估的方法，評估確定原材料中可能含有的病毒類型，并評估確定生產(chǎn)過程中可以滅活病毒的工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)。病毒去除/滅活工藝可以委托第三方公司進行驗證，但需要注意方案設(shè)計的全面性。

2.6 第六章：供應(yīng)鏈管理

鑒于生化藥品供應(yīng)鏈的廣泛性和特殊性，本章要求基于質(zhì)量風(fēng)險管理原則，建立有效的追溯系統(tǒng)和控制措施。對原材料的來源提出了要求，如豬、牛、羊等應(yīng)來源于非疫區(qū)，并考慮來源地的流行病發(fā)生狀況；對供應(yīng)商管理內(nèi)容提出了要求，如資質(zhì)、規(guī)模、質(zhì)量協(xié)議、現(xiàn)場審計等；對每批次的原材料驗收進行檢查的內(nèi)容，包括是否是質(zhì)量部批準的供應(yīng)商、檢疫合格證明、外包裝及貯存溫度等；對原材料、中間產(chǎn)品和成品的包裝材料或容器、運輸方式（如冷鏈運輸設(shè)備等）提出了要求，以確保產(chǎn)品質(zhì)量。

冷鏈運輸要求必須在溫度受控的低溫環(huán)境中儲存和運輸，運輸形式可包含鐵路運輸、公路運輸和海洋運輸?shù)榷喾N形式。運輸確認是我國GMP附件2《確認與驗證》中要求的關(guān)鍵項目之一，應(yīng)重點考慮運輸設(shè)備、運輸方法、運輸路徑等條件。另外，還應(yīng)考慮季節(jié)性氣候變化，如冬季和夏季最差條件，選擇運輸過程及目的地環(huán)境溫度最極端的情況進行驗證。

2.7 第七章：生產(chǎn)管理

本章對生產(chǎn)過程的可追溯性、不同階段的生產(chǎn)間隔時間、生產(chǎn)用設(shè)備、容器具的清洗與儲存等內(nèi)容進行了說明，要求能夠有效防止混淆、差錯、污染和交叉污染。

本章還對生產(chǎn)廢料的管理和溶劑的回收使用提出了要求，如回收溶劑的質(zhì)量標準、回收頻次和回收方法。

生化藥品生產(chǎn)企業(yè)的溶劑回收可參考我國GMP提出的相關(guān)規(guī)定：回收的母液和溶劑以及其他回收物料的回收與使用，應(yīng)當(dāng)有完整、可追溯的記錄。

韓源曾研究并提及了在設(shè)計回收溶劑的處理工藝時應(yīng)重點考慮：廢溶劑的組分、廢溶劑的處理能力、回收后溶劑的含量和回收率。

法規(guī)并未強制要求回收溶劑在重復(fù)使用過程中進行回收工藝的驗證，但回收過程應(yīng)進行適當(dāng)?shù)摹翱刂坪捅O(jiān)測”，最終是否可以使用回收溶劑以及回收溶劑的使用比例或數(shù)量，應(yīng)通過產(chǎn)品的工藝驗證進行確認，回收溶劑的使用應(yīng)作為產(chǎn)品工藝驗證時的“最差條件”之一加以考慮，防止出現(xiàn)雜質(zhì)累積，導(dǎo)致產(chǎn)品雜質(zhì)檢驗不合格。

2.8 第八章：質(zhì)量管理

本章對生化藥品應(yīng)遵循的法定質(zhì)量標準，如《中國藥典》和國家標準中要求的項目進行了檢驗，對沒有法定標準的粗品、中間產(chǎn)品等應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的工藝特點，評估選定合適的檢測控制項目。

本章提到的PCR方法（聚合酶鏈式反應(yīng)），是一種用于放大擴增特定的DNA片段的分子生物學(xué)技術(shù)，它可看作是生物體外的特殊DNA復(fù)制，PCR方法的最大特點是能將微量的DNA大幅增加，從而對原材料進行種屬鑒定。PCR方法檢測可以委托第三方進行測試。

本章還對檢驗階段性放行和取樣、留樣等內(nèi)容提出了要求。

2.9 第九章：術(shù)語

本章對7個術(shù)語進行了解釋，包括原材料、原材料采集、前處理、中間品、原料（原液）、病毒去除/滅活和供應(yīng)鏈。

3 結(jié)語

該附錄重點關(guān)注了生化藥品的原材料來源、生產(chǎn)的可追溯性、供應(yīng)鏈的管理與控制、病毒去除/滅活及其驗證活動、冷鏈運輸?shù)汝P(guān)鍵內(nèi)容，并提出了相應(yīng)要求。生化藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)該附錄的內(nèi)容進行體系內(nèi)的差距分析，確定存在的差距，基于風(fēng)險評估的方法，確定風(fēng)險等級，若判定為關(guān)鍵項目或是高風(fēng)險項目，應(yīng)即刻整改，必要時通過改造廠房設(shè)施設(shè)備或重新布局生產(chǎn)區(qū)域等，保證產(chǎn)品質(zhì)量。同時，應(yīng)制定出合理有效的整改計劃或是糾正預(yù)防措施，從而最終保證生化藥品的質(zhì)量。