李東昂 梁 毅

0 引言

自21世紀以來，隨著病人用藥需求的不斷增加以及全球制藥企業(yè)研發(fā)水平的快速提高，世界各國的藥品注冊申報提交數(shù)量也呈井噴式增長。對于藥品審評人員來說，每天不得不面對堆積如山的藥品注冊申報資料，閱讀、傳遞、保存注冊申報資料成為了審評人員的一大困擾。在這個背景下，由美國、歐盟和日本三個藥監(jiān)機構(gòu)發(fā)起成立的國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）提出了有針對性的解決方案，將紙質(zhì)注冊資料電子化，即目前被廣泛采用的eCTD（electronic Common Technical Document）格式。eCTD全稱為電子通用技術(shù)文件，是CTD格式申報資料的一種電子化組織方式。2003年10月，ICH研究并發(fā)布了有關(guān)eCTD的第一份技術(shù)規(guī)范eCTD Specification V3.0。目前該文件已更新至V3.2.2版本，此版本也是目前國際通行的eCTD規(guī)范文件[1]。

1 我國藥品注冊申報資料實施eCTD格式的背景

ICH自制訂了eCTD規(guī)范文件之后，首先在其成員國范圍內(nèi)開始實施。2008年，美國將其列為電子提交藥品注冊申報資料的唯一標準[2]。2017年5月5日起，所有NDA（新藥申請）、ANDA（簡化新藥申請）與BLA（生物制品新藥申請）都必須以eCTD格式提交；2018年5月5日起，所有DMF（藥物主文件）、IND（新藥研究申請）也必須提交eCTD格式的文件。歐盟規(guī)定，自2010年起，所有CP（集中審批程序）申請必須采用eCTD格式[3]；2015年起，所有DCP（非集中審批程序）新申請必須采用eCTD格式；2018年1月1日起，所有DCP和MRP（成員國互認程序）申請必須采用eCTD格式。此外，瑞士、沙特阿拉伯、阿曼三國分別在2010年、2013年、2015年開始實施eCTD格式；而2016年實施eCTD格式的國家則包括澳大利亞、泰國、阿聯(lián)酋、南非等。

目前，越來越多的國家已經(jīng)逐漸適應并接納了eCTD作為一種全新的注冊資料遞交方式，將紙質(zhì)文件電子化是信息全球化時代下不可抵擋的發(fā)展趨勢與潮流。在這樣的形勢下，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡稱CFDA）在2017年3月15日發(fā)布了《藥審中心加快推進eCTD項目建設(shè)》一文，第一次以官方形式宣告eCTD時代即將到來。2017年6月19日，CFDA宣布其正式成為ICH成員，這表示中國將成為國際人用藥品注冊標準制訂的重要參與者之一，同時也意味著中國必須要逐步轉(zhuǎn)化并實施ICH在過去27年發(fā)布的70多項技術(shù)指導原則。因此，將eCTD格式逐步引入我國藥品注冊管理制度勢在必行。

2 eCTD格式的藥品注冊申報資料介紹

eCTD格式的藥品注冊申報資料與傳統(tǒng)的CTD格式的申報資料相比，其有著絕對的優(yōu)勢：（1）縮短時限，加快審批速度。可重復使用獲批的模塊數(shù)據(jù)、內(nèi)容，以更快地審批更多的藥物。（2）紙質(zhì)文件改為電子文件后，提高了工作效率。電子提交流程可省去諸多不便，減少實體文件，便于操作。（3）流程標準化。采用標準化的流程，為企業(yè)提供更好的內(nèi)容跟蹤、追溯和管理服務。（4）擴大銷售市場，增加企業(yè)收入[4]。因此，采用eCTD格式申報藥品注冊在歐美日等發(fā)達國家被廣泛采用。

eCTD格式的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)和層級與CTD格式基本相同，但與CTD格式最大的區(qū)別是增加了XML（可擴展標記語言）文件，其作為整個eCTD申報資料的架構(gòu)文件。此外，CTD格式僅對申報資料模塊2～模塊5（模塊即Module，簡寫為M）的書寫格式進行了統(tǒng)一規(guī)范，而eCTD對M1～M5的布局與結(jié)構(gòu)都進行了規(guī)范。CTD文檔為一次性提交，而eCTD格式則適用于對文檔的修正、變更、刪除與補充申請等整個生命周期。CTD格式的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)如表1所示。

2.1 eCTD的基本結(jié)構(gòu)

在一個eCTD格式的藥品注冊申報資料中，主文件夾名為“ctd-123456”，其中“123456”為藥監(jiān)機構(gòu)分配的eCTD申請?zhí)?。在主文件夾下，有若干個不同數(shù)字的子文件夾，這些數(shù)字就是提交序列號。eCTD主文件夾結(jié)構(gòu)如圖1所示。“0000”表示第一次提交，即初始提交，后期提交的版本序列號依次遞增，這保證了eCTD文件生命周期（Life Cycle）的完整性與可追溯性。在現(xiàn)行版技術(shù)規(guī)范eCTDSpecification V3.2.2中，注冊資料文檔的生命周期屬性包括新增（New）、補充（Append）、替換（Replace）、刪除（Delete）四種。每份文檔都有其對應的唯一生命周期屬性。

表1 CTD格式的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)

圖1 eCTD主文件夾結(jié)構(gòu)

以初始提交版本“0000”文件夾為例，其中包括6個子文件夾與2個文件?！?000”文件夾結(jié)構(gòu)如圖2所示。6個子文件夾分別為“util”定義文件夾和m1～m5資料文件夾。m1～m5文件夾是申報資料的主體內(nèi)容，其中各個子文件夾和文檔也都按照特定的結(jié)構(gòu)進行組織和命名，本文不再展開敘述。2個文件分別為整個文檔的XML架構(gòu)文件“index.xml”和MD5（Message-Digest Algorithm 5，信息-摘要算法5）校驗碼文件“index-md5.txt”。

eCTD允許的文件格式有以下幾種：（1）記敘類文件使用pdf格式；（2）結(jié)構(gòu)文件使用xml格式；（3）描繪類文件建議使用pdf格式，特殊情況下也可使用jpeg、gif、png、svg格式；（4）各國藥監(jiān)機構(gòu)在其國家范圍內(nèi)允許使用的其他格式。

eCTD的命名也僅可包含以下字符：（1）數(shù)字“0”～“9”；（2）小寫字母“a”～“z”；（3）連接符“-”。每個文檔或文件夾的名稱不得超過64個字符。

圖2 “0000”文件夾結(jié)構(gòu)

2.2 XML架構(gòu)文件介紹

XML（可擴展標記語言）是眾多標記語言中的一種，它提供了一種標準化、靈活而強大的方法，用于在多種平臺（如Windows、Mac OS、Linux等）和應用程序之間進行數(shù)據(jù)交換。XML支持幾乎世界上所有國家的語言，因此，自1998年誕生以來，XML已經(jīng)成為互聯(lián)網(wǎng)信息傳遞的首選方式。它可以對文檔和數(shù)據(jù)進行結(jié)構(gòu)化處理，能夠更方便地傳送需要的信息和數(shù)據(jù)。在eCTD格式中，使用XML語言對整個文檔進行骨架構(gòu)建，可以更好地管理數(shù)據(jù)和整個文檔，更便捷地在不同文檔間進行導航和交互。

每一份XML文件都可以自己定義語法和樣式。XML的語法定義文件為文檔類型定義（DTD，Document Type Definition）文件，它規(guī)定了XML文檔的邏輯結(jié)構(gòu)和語法；XML的樣式定義文件為Stylesheet（樣式表），它可用于XML文件的展示和導航。eCTD的樣式表由ICH的M2（Multidisciplinary2，綜合學科第2小組）定義和提供。DTD文件和Stylesheet文件都位于序列號文件夾下的“util”子文件夾中。除了語法和樣式，eCTD申報資料中的XML文件還包含了申報資料的元數(shù)據(jù)（Meta-Data）和葉子元素（Leaf Element）。元數(shù)據(jù)是指注冊的基本信息和遞交資料的信息，如遞交和接收的機構(gòu)名稱、藥品生產(chǎn)商、文件的語言、文件內(nèi)容描述等。葉子元素是每個注冊資料文檔所對應的XML元素，它通過超鏈接導航到資料的每個位置。

在一份完整的eCTD藥品注冊申報資料中會包含2個XML文件，分別為index.xml和xx-regional.xml（xx是國家代碼，如us、eu、jp等）。index.xml位于序列號文件夾下，相當于整個文檔的目錄，按照順序列出了所有文件以及它們的生命周期，建立了葉子元素到每個具體文檔的超鏈接。每個葉子元素也同時包含了文檔的元數(shù)據(jù)。xx-regional.xml位于“m1”文件夾下，它概括了m1中各文件的具體信息。

2.3 eCTD轉(zhuǎn)換軟件與電子提交

將注冊資料整理成eCTD所要求的格式是一項耗時耗力的任務，尤其是編寫XML文件更需要專業(yè)人士的全程參與。因此，許多大型跨國藥企以及國內(nèi)部分致力于國際注冊的制藥企業(yè)，大都選擇使用eCTD轉(zhuǎn)換軟件來完成這項任務。知名的eCTD軟件公司有EXTEDO、Lorenz、GlobalSubmit和CSC等。目前，歐洲藥品管理局（European Medicine Agency，EMA）和絕大多數(shù)歐洲國家的藥監(jiān)機構(gòu)和制藥企業(yè)使用EXTEDO公司的eCTDmanager、EURSvalidator軟件進行eCTD格式的轉(zhuǎn)換、編輯、審閱、驗證等。而美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）則使用GlobalSubmit的REVIEW和VALIDATE平臺作為官方唯一的審閱和驗證軟件。此外，加拿大、澳大利亞等國家采用Lorenz公司的docuBridge來實現(xiàn)eCTD的提交。這些軟件各有特色和優(yōu)劣，但價格都相對較高，動輒數(shù)萬甚至數(shù)十萬元。目前，國內(nèi)也有一些軟件公司開發(fā)了eCTD轉(zhuǎn)換軟件，但使用并不廣泛。2017年4月28日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心（CDE）召開了eCTD軟件開發(fā)企業(yè)座談會，相信未來在市場充分競爭的格局下，我國的制藥企業(yè)會用上更多優(yōu)質(zhì)優(yōu)價的eCTD轉(zhuǎn)換軟件。

將一份eCTD格式的藥品注冊申報資料遞交給藥監(jiān)機構(gòu)的途徑是多樣的，取決于不同國家的遞交政策。目前，各國采取的遞交方式包括通過藥監(jiān)部門網(wǎng)站系統(tǒng)遞交、通過指定遞交軟件遞交、使用U盤和光盤等物理介質(zhì)進行遞交等。在歐洲，eCTD格式申報資料的遞交方式包括Gateway（電子網(wǎng)關(guān)）和Web Client（網(wǎng)絡客戶端）；而在美國則主要通過FDA的電子提交網(wǎng)關(guān)來提交資料。在正式提交之前，申請人可以選擇發(fā)送測試文件來確認自己是否處于良好穩(wěn)定的遞交環(huán)境。申請者將申報資料遞交給藥監(jiān)部門后，藥監(jiān)部門會首先使用eCTD驗證軟件對所提交的資料按照驗證標準（ValidationCriteria）進行驗證和MD5碼的校驗，驗證的目的是判斷提交物是否符合基本的技術(shù)要求，比如是否包含藥監(jiān)機構(gòu)規(guī)定提交的全部信息、XML文檔的執(zhí)行是否有效等。如果驗證結(jié)果出現(xiàn)問題，藥監(jiān)機構(gòu)可能會拒收申報資料。而MD5碼則是一串校驗專用代碼，它可以保證一份遞交資料從申請人遞交后到審評人接收前的這一階段沒有被其他人刪除或修改。因此，申請人在遞交之前會先用商業(yè)驗證軟件進行自檢，確認無誤后生成MD5校驗碼文件，再進行遞交。

3 我國藥品注冊申報資料實施eCTD格式面臨的問題

目前，我國eCTD體系的發(fā)展還處于起步階段。eCTD體系的建立不僅需要長期的CTD格式撰寫與審查經(jīng)驗的積累，還需要制藥企業(yè)更加規(guī)范、嚴謹?shù)亻_展藥品的各項研究工作。因此，目前我國藥品注冊申報資料實施eCTD格式還面臨著一些問題。

3.1 CTD格式應用經(jīng)驗不足

ICH的M4專家工作組于2000年7月發(fā)布了第一版CTD指南，并開始在其成員國范圍內(nèi)實施，至今已有十幾年的歷史。成員國內(nèi)的制藥企業(yè)在編寫DMF、CEP（歐洲藥典適用性認證）、NDA等各種形式的CTD資料方面積累了足夠的經(jīng)驗，監(jiān)管當局對CTD申報資料的布局結(jié)構(gòu)、填寫規(guī)范和常見問題等也都有足夠的認知。瑞士、加拿大等國也都有著十余年的CTD實施經(jīng)驗。在這些國家推廣eCTD格式，僅需將半成品的CTD資料加工和轉(zhuǎn)化成eCTD格式的申報資料即可，具有較好的實施基礎(chǔ)。而對我國來說，直到2010年9月25日，CFDA才發(fā)布了第一份有關(guān)CTD格式的規(guī)章《化學藥品CTD格式申報資料撰寫要求》，僅適用于化學藥品注冊分類3至6類的生產(chǎn)注冊的藥學資料申報。2016年5月4日，CFDA發(fā)布的《化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）》規(guī)定，新藥和仿制藥的藥學資料部分均使用CTD格式進行申報，自此才將所有藥學部分的注冊資料改為CTD格式。

2017年5月30日，CDE發(fā)布了《藥品電子通用技術(shù)文檔結(jié)構(gòu)（征求意見稿）》和《化學仿制藥電子通用技術(shù)文檔申報指導原則（征求意見稿）》，并計劃于2017年年底前實現(xiàn)化學仿制藥按eCTD格式要求進行申報和審評。這份指導原則首次將藥品注冊申報資料的CTD部分由原來的藥學資料擴展至ICH要求的M1～M5全套資料。其中，M2～M5資料的結(jié)構(gòu)與ICH的要求一致，藥學資料部分也與國家之前發(fā)布的法規(guī)相一致，M1資料則借鑒了歐美國家的結(jié)構(gòu)，形成了我國自己的地區(qū)行政和法規(guī)信息模塊。但是，由于我國真正規(guī)范性實施藥品注冊制度僅有十年時間，且制藥企業(yè)規(guī)模小、數(shù)量多，因此僅是推廣CTD格式就已經(jīng)非常困難，要想讓制藥企業(yè)適應從CTD到eCTD的轉(zhuǎn)變，可能仍需要較長的一段時間。

3.2 制藥企業(yè)的研究水平偏低

目前使用的CTD格式（也包括eCTD格式）的組織結(jié)構(gòu)是在基于審評人員大量的工作經(jīng)驗基礎(chǔ)上，結(jié)合總結(jié)過程控制、質(zhì)量源于設(shè)計（Quality by Design，QbD）理念、GLP、GCP等先進的管理科學知識得到的，因此非常注重資料內(nèi)部、資料之間的連貫性和邏輯性。國內(nèi)許多制藥企業(yè)由于研發(fā)思路不清晰、流程不完整、記錄不規(guī)范，往往只是將各個模塊的實驗資料排列組合，直接套用CTD格式模板，結(jié)果導致一份CTD申報資料邏輯混亂、貌合神離，甚至自相矛盾[5]。

我國是仿制藥大國、原料藥大國，但新藥的研發(fā)能力仍然與發(fā)達國家有著較大的差距，不少制藥企業(yè)仍處于低水平復制的階段。從國內(nèi)制藥企業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀來看，在藥物研發(fā)階段還存在以下問題：

（1）處方研究不充分，對原料藥理化性質(zhì)和生物學性質(zhì)的了解不夠透徹，比如晶型、粒度等因素會影響藥物的安全性和有效性，應當加以控制；

（2）制劑處方工藝的篩選和優(yōu)化過程過于簡單，沒有進行系統(tǒng)深入的研發(fā)，沒有體現(xiàn)出QbD的要求；

（3）缺少關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)的研究過程，沒有系統(tǒng)研究過關(guān)鍵工藝參數(shù)；

（4）制劑工藝放大研究不完整，未結(jié)合大生產(chǎn)的設(shè)備、操作流程和擬定規(guī)模對處方和工藝進行系統(tǒng)篩選和優(yōu)化；

（5）分析方法驗證缺少必要的驗證項目，方法耐用性不高[5-6]。這些問題的存在直接導致了我國CTD申報資料缺乏連貫性和邏輯性。

4 我國藥品注冊申報資料實施eCTD格式的策略

4.1 加快出臺eCTD的相關(guān)法規(guī)與指南

在我國目前的藥品審評過程中，CDE的許多觀點和意見都已經(jīng)參考了ICH所發(fā)布的指南，但這些先進的理念要想真正被國內(nèi)的制藥企業(yè)所理解并且付諸實踐，還需要有關(guān)部門在傳播這些知識上下一番功夫。

2017年是CFDA加入ICH的開端，也是《中華人民共和國藥品管理法》修訂的關(guān)鍵階段。CFDA應借此機會大力宣傳普及ICH發(fā)布的各項指導原則、開展eCTD培訓，還可以借助社會各界力量，逐步翻譯和公布ICH指導原則的中文版本，使其真正為己所用，服務于國內(nèi)的制藥企業(yè)。

ICH的指導原則是國際通行的原則，具有普適性，但無法面面俱到，照顧到各個國家的具體情況。因此，需要各國繼續(xù)補充、完善本國的指南。FDA在ICH指導原則的基礎(chǔ)上，結(jié)合美國國內(nèi)的行業(yè)需求，共發(fā)布了近700份指南，涵蓋了藥品研發(fā)、生產(chǎn)、申報等生命周期的全階段。然而，CDE自2006年起才陸續(xù)發(fā)布了100余份指導原則。從指導原則的發(fā)布數(shù)量上可見，我國與發(fā)達國家相比仍然相形見絀。我國企業(yè)在藥品注冊申報時，也時常遇到法規(guī)表述不清、國內(nèi)無指導原則可參考的情況，這時往往只能求助于FDA或EMA發(fā)布的文件，大量的翻譯和整合工作大大降低了企業(yè)研發(fā)和申報的效率。因此，CFDA應該繼續(xù)完善藥物研發(fā)階段的指導原則，并針對eCTD資料的M1地區(qū)行政信息和eCTD文件驗證標準等出臺更加詳細的文件，完善我國的eCTD體系。在此基礎(chǔ)上，CFDA可以建立eCTD項目試點，收集反饋信息與建議，提供優(yōu)惠政策，鼓勵企業(yè)采用eCTD格式申報藥品注冊。

4.2 制藥企業(yè)轉(zhuǎn)變研發(fā)思路，主動擁抱eCTD時代

當前，我國制藥行業(yè)正處在由“Me-too”到“Me-better”的發(fā)展階段，有能力、有精力從事創(chuàng)新藥研發(fā)的企業(yè)數(shù)量并不多。加入ICH能夠促進我國藥品審批制度改革，但同時也意味著國外制藥企業(yè)能夠更快地進入中國市場。因此，國內(nèi)企業(yè)要把握時機，積極研究、理解ICH指導原則，將這些技術(shù)要求融入到藥品研發(fā)、注冊和生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)，真正將指南轉(zhuǎn)化為企業(yè)提高藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性的規(guī)則。同時，要轉(zhuǎn)變企業(yè)研發(fā)思路，將QbD理念引入到藥物研發(fā)設(shè)計中，重視藥物研發(fā)過程的連貫性和邏輯性，從源頭提升企業(yè)的核心競爭力，從而在激烈的市場競爭中脫穎而出。

在經(jīng)濟全球化進程中，我國一些技術(shù)領(lǐng)先的企業(yè)也已經(jīng)將目光投向了國際市場。2006年，浙江華海藥業(yè)股份有限公司以CTD格式向FDA遞交了奈韋拉平片的ANDA資料，2007年通過了GMP檢查并順利獲批。2008年，海正藥業(yè)股份有限公司通過DCP審評程序向歐盟國家遞交了藥品上市許可申請[5]。2013年，天士力制藥股份有限公司首次采用eCTD格式向荷蘭藥監(jiān)局遞交了丹參膠囊的植物藥申請，并于2016年獲批[7]。這些企業(yè)在通用格式資料的撰寫、與國外藥監(jiān)機構(gòu)的溝通中積累了寶貴的經(jīng)驗，將來也會成為推動中國eCTD體系建設(shè)和藥品注冊審批制度改革的生力軍。

4.3 藥品注冊從業(yè)人員加快知識更新，提高專業(yè)素養(yǎng)

實施eCTD申報，不僅給制藥企業(yè)提出了難題，而且對藥品注冊從業(yè)人員來說也是一個巨大的挑戰(zhàn)。藥品注冊從業(yè)人員要在更加密切關(guān)注國內(nèi)外注冊法規(guī)的基礎(chǔ)上，對藥學、藥理毒理學、臨床試驗甚至XML語言等各相關(guān)學科都要有一定的熟悉度，以全局化視野來看待申報資料，充分理解eCTD格式的連貫性與邏輯性，更好地擬定項目計劃、起草注冊文件。法規(guī)尺度把握不準確，或注冊文件內(nèi)容及結(jié)論不合理、不清晰都有可能大幅提升不必要的工作量。此外，在CFDA加入ICH的背景下，也對藥品注冊從業(yè)人員的英語水平提出了更高的要求。無論是為了更好地理解ICH與FDA、EMA發(fā)布的各項法規(guī)與指南，還是為了企業(yè)將來“走出去”開拓國際市場，都需要注冊人員具有更高的專業(yè)水平。因此，藥品注冊從業(yè)人員應當強化藥品研發(fā)所涉及的各學科知識和英語能力，提高自身的專業(yè)素養(yǎng)。

5 結(jié)語

eCTD是信息全球化時代下藥品注冊申報制度不斷發(fā)展的產(chǎn)物。按照eCTD格式遞交資料，不僅保證了藥品研發(fā)階段的質(zhì)量，也為多國遞交注冊資料和國際交流提供了方便。然而，目前的eCTD格式也不是完美的，V3.2.2版本仍有一些待解決的問題，比如只支持申報資料從企業(yè)到藥監(jiān)機構(gòu)的單向傳遞，而藥監(jiān)機構(gòu)的信息反饋只能通過郵件或電話等方式；在不同申請之間所需遞交的資料有重疊時，必須要重復遞交而不能相互引用等。

ICH的M2工作組已經(jīng)開始研究eCTD V4.0版本，致力于解決以上諸多問題，預計會在未來幾年內(nèi)發(fā)布并實施。

我國的藥品注冊申報資料格式在短短十年內(nèi)，從規(guī)定項目提交到用CTD格式提交，再到即將實施的eCTD格式提交，經(jīng)歷了翻天覆地的變化。eCTD格式的順利推進，既需要CFDA緊跟ICH和發(fā)達國家的動向，不斷完善相關(guān)法規(guī)和指導原則，又需要制藥企業(yè)主動對接，以積極的心態(tài)對待這一新事物。相信eCTD格式的實施會對我國制藥行業(yè)的發(fā)展和藥品注冊制度的改革起到積極的推動作用。

[1]ICH.ESTRI page for eCTD V3.2.2[A].

[2]劉曉丹，陸峰，何伍.eCTD格式申報資料模式的探討與展望[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2017（5）：769-773.

[3] ZHU X L , LI B , YANG D S , et al .Implementation strategy for eCTD electronicsubmission in China based on experiencesfrom ICH countries [J]. J. Chin. Pharm.Sci., 2016,25(7):552-558.

[4]胡睿.全球倒計時強制執(zhí)行eCTD要多久[N].醫(yī)藥經(jīng)濟報，2016-09-05（A01）.

[5]夏莉.CTD格式文件在化學仿制藥注冊中的實踐和改進[D].杭州：浙江大學，2016.

[6]夏莉，曾蘇.淺談我國仿制藥的通用技術(shù)文件格式注冊文件[J].中國藥學雜志，2016，51（4）：329-334.

[7]陳秋羽，朱永宏，趙利斌，等.歐盟藥品注冊申請中電子文檔遞交的應用與實踐[J].藥物評價研究，2014，37（5）：401-403.