黃海芳

0 引言

我司近期試制的一次性給藥的產(chǎn)道凝膠劑，在其產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中有無菌檢查這一項(xiàng)目，按照新版GMP附錄1第一條規(guī)定：無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。因此，應(yīng)將產(chǎn)道凝膠劑的生產(chǎn)歸入無菌藥品范圍。然而，在無菌制劑生產(chǎn)工藝方案中，產(chǎn)道凝膠劑的生產(chǎn)工藝可采用最終滅菌或非最終滅菌兩種方式。綜合考慮產(chǎn)道凝膠劑的藥包材特點(diǎn)（采用一次性產(chǎn)道給藥器）、主輔料來源以及車間現(xiàn)狀，將產(chǎn)道凝膠劑的生產(chǎn)工藝定為最終滅菌生產(chǎn)工藝。

由于一次性產(chǎn)道給藥器經(jīng)灌裝旋蓋后仍屬未完全密封狀態(tài)，所以在產(chǎn)道凝膠劑的后序滅菌生產(chǎn)前，需對灌裝旋蓋后的產(chǎn)道給藥器進(jìn)行密封包裝（即最終滅菌前包裝）。本文通過研究產(chǎn)道凝膠劑最終滅菌前包裝的形式、包裝膜及其設(shè)備，以保證無菌產(chǎn)道凝膠劑產(chǎn)品的質(zhì)量。

1 產(chǎn)道凝膠劑生產(chǎn)工藝簡述

一次性給藥的產(chǎn)道凝膠劑生產(chǎn)工藝流程：主輔料→預(yù)制罐（溶解、分散）→乳化罐（混合、乳化、脫泡）→緩沖罐→灌裝旋蓋機(jī)（灌裝、旋蓋）→拉伸膜真空包裝機(jī)（抽真空封袋）→裝框→水浴滅菌柜（滅菌、色水檢漏）→氣吹干燥機(jī)（外表面干燥）→目檢→外包裝。

其中，凝膠配制工段處在C級(jí)潔凈區(qū)；灌裝旋蓋機(jī)處在（C+A）級(jí)潔凈區(qū)；拉伸膜真空包裝機(jī)的封合工位前處在（C+A）級(jí)潔凈區(qū)，封合工位后處在C級(jí)潔凈區(qū)；其他則處在一般控制區(qū)。

2 最終滅菌前包裝形式的選擇

圖1為產(chǎn)道給藥器經(jīng)灌裝旋蓋后的外形，其由管身、推桿、外蓋、內(nèi)塞等組成，其中內(nèi)塞為膠塞。參照GMP附錄1要求，軋蓋前的產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)，則灌裝旋蓋后的產(chǎn)道給藥器也屬未完全密封狀態(tài)，只有封袋密封后，產(chǎn)品才能處于完全密封狀態(tài)，即在水浴滅菌前需進(jìn)行封袋處理。

圖1 產(chǎn)道給藥器經(jīng)灌裝旋蓋后的外形

結(jié)合國內(nèi)藥包材現(xiàn)狀，考慮到藥包材的藥用性與滅菌級(jí)要求，在眾多藥品封袋形式中，選擇泡罩包裝、三邊枕形袋包裝（未抽真空）、拉伸膜真空袋包裝這三種形式，作水浴滅菌（121℃、15 min）試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果如表1所示。

從理論上講：（1）底膜越厚，底膜成型生產(chǎn)速度慢、包裝外觀較佳、熱封速度慢、滅菌效果較差、滅

表1 不同包裝形式的水浴滅菌試驗(yàn)結(jié)果

從表1結(jié)果可看到：經(jīng)灌裝旋蓋后的產(chǎn)道給藥器成品最終滅菌前的包裝形式應(yīng)選擇拉伸膜真空包裝。

3 包裝膜的選用

在選定拉伸膜真空包裝形式后，必須對滅菌前的包裝膜進(jìn)行研究，其包裝膜一般分為底膜與蓋膜。

3.1 底膜與蓋膜的選用

（1）選擇有藥包材批文的廠商提供包裝膜，且包裝膜符合YBB 00132002《藥用復(fù)合膜、袋通則》以及YBB 00172002《聚酯、鋁、聚乙烯藥品包裝用復(fù)合膜、袋通則》等標(biāo)準(zhǔn)。

（2）應(yīng)考慮包裝膜阻絕空氣、阻水、抗?jié)B透、彈性、無毒、熱封性、相容性等性能。其中，底膜可采用多層共擠膜，具有良好的力學(xué)性能、加工適應(yīng)性、拉伸及抽真空效果，并通過調(diào)整薄膜的厚度，可以調(diào)整成型的拉伸深度和包裝容量；蓋膜可采用復(fù)合膜，對水蒸氣和氣體有良好的阻隔性，能耐高溫蒸煮。

我們通過調(diào)研與試驗(yàn)確定，底膜采用多層共擠膜（PP/TIE/PA/TIE/PA），蓋膜采用復(fù)合膜（PET12/NY15/RCPP60）。

3.2 底膜厚度

底膜厚度與底膜成型、包裝外觀、滅菌效果、滅菌冷卻后產(chǎn)品外觀等息息相關(guān)。菌冷卻后產(chǎn)品外觀較佳；（2）底膜越薄，底膜成型生產(chǎn)速度快、包裝外觀較差、熱封速度快、滅菌效果較好、滅菌冷卻后產(chǎn)品外觀較差、滅菌破袋率較高。因此，有必要對底膜厚度作相關(guān)試驗(yàn)。

試驗(yàn)時(shí)，拉伸膜真空袋包裝機(jī)的生產(chǎn)速度設(shè)定為45支/min，分別選80μm、100μm、140μm、160μm、180μm五種底膜厚度，對灌裝旋蓋后的產(chǎn)道給藥器進(jìn)行拉伸膜真空包裝，如圖2所示。

包裝后各取10支產(chǎn)道給藥器作好標(biāo)記裝框，再裝入水浴滅菌柜中，在121℃、15 min條件下進(jìn)行水浴滅菌與色水檢漏，冷卻出框后對其進(jìn)行觀察，試驗(yàn)結(jié)果如表2所示。

從表2結(jié)果可看到：用厚度為140μm的底膜對灌裝旋蓋后的產(chǎn)道給藥器進(jìn)行真空袋包裝，并經(jīng)水浴滅菌與色水檢漏表明，其綜合性能較好。

4 最終滅菌前的包裝設(shè)備

在產(chǎn)道凝膠劑最終滅菌前的包裝形式確立后，還有必要研究拉伸膜真空包裝機(jī)，包括結(jié)構(gòu)的改進(jìn)、A級(jí)層流RABS保護(hù)等問題。

4.1 拉伸膜真空包裝機(jī)的結(jié)構(gòu)組成與工作原理

4.1.1 結(jié)構(gòu)組成

拉伸膜真空包裝機(jī)結(jié)構(gòu)如圖3所示，其由設(shè)備機(jī)架、成型裝置、真空封合裝置、橫切裝置、縱切裝置、廢料回收裝置、控制系統(tǒng)等組成。

圖2 產(chǎn)道給藥器拉伸膜真空包裝外形

4.1.2 工作原理

通過PLC指令，真空包裝機(jī)拉伸膜的運(yùn)行長度由模具設(shè)定值決定，運(yùn)行完成后設(shè)備自動(dòng)進(jìn)行下一步指令。

（1）成型：當(dāng)?shù)啄み\(yùn)行到成型上室與下室之間，成型下室上升，與成型上室形成密封，包裝膜吸附到加熱板加熱，通過壓縮空氣對膜向下施加壓力，負(fù)壓吸附，將膜拉伸成與模具相同的形狀，真空下室復(fù)位，鏈條行走。

（2）真空、封口：被包裝物品行駛到真空上室與下室之間，真空下室自動(dòng)上升，與真空上室形成密封，抽真空。當(dāng)真空度達(dá)到要求后，氣囊充氣，使加熱板下沉，完成封口，然后釋放負(fù)壓，真空下室復(fù)位，鏈條行走。

（3）橫切：被包裝物品行駛到橫切區(qū)域時(shí)，在需要被切割的位置，橫切下刀片上升，與橫切上刀片同時(shí)夾緊包裝膜，橫切上刀片下行到橫切下刀片刀槽，包裝物料被橫向切開，橫切下刀片、橫切上刀片復(fù)位，橫向切割完成。

（4）縱切：鏈條行駛之前，縱切刀片啟動(dòng)，鏈條行駛到相應(yīng)位置時(shí)，完成縱切，縱切程序終止。

（5）廢料回收：橫切與縱切后多余的廢料，由力矩電機(jī)帶動(dòng)的不銹鋼圓盤進(jìn)行收集。

4.2 結(jié)構(gòu)的改進(jìn)與RABS的設(shè)置

4.2.1 改進(jìn)點(diǎn)

拉伸膜真空包裝機(jī)在食品生產(chǎn)中運(yùn)用較多，而在無菌制劑生產(chǎn)中的運(yùn)用尚屬鮮見，特別是應(yīng)用在（C+A）級(jí)潔凈區(qū)時(shí)，需對原設(shè)備作相應(yīng)改進(jìn)，大致應(yīng)關(guān)注以下幾點(diǎn)：

表2 不同底膜厚度試驗(yàn)結(jié)果

圖3 拉伸膜真空包裝機(jī)結(jié)構(gòu)

（1）一般拉伸膜真空包裝機(jī)均有噴碼打印裝置，但是由于該機(jī)設(shè)于（C+A）級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)，故在機(jī)器中不再設(shè)置噴碼打印裝置，以免污染A級(jí)層流與C級(jí)潔凈區(qū)，應(yīng)將噴碼打印裝置移至一般控制區(qū)。

（2）與包裝膜直接接觸的零件應(yīng)采用奧氏體不銹鋼材質(zhì)，零件外表面拋光。

（3）進(jìn)入該機(jī)的壓縮空氣必須是潔凈的，且需經(jīng)0.22μm的除菌終端過濾，管路之間的連接接頭采用衛(wèi)生級(jí)快開方式，密封材料應(yīng)無毒、耐腐蝕。

（4）帶動(dòng)步進(jìn)的鏈條應(yīng)采用奧氏體不銹鋼材質(zhì)，傳動(dòng)部分應(yīng)有保證相對密閉的措施。

（5）外露臺(tái)面結(jié)構(gòu)應(yīng)無死角與清洗盲區(qū)。

（6）PLC控制要有人機(jī)界面密碼/數(shù)據(jù)加密、人機(jī)界面登錄安全性、審計(jì)跟蹤等功能。

（7）要有合規(guī)的驗(yàn)證文件體系。4.2.2 RABS的設(shè)置

拉伸膜真空包裝機(jī)處于（C+A）級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)，應(yīng)有非人工干預(yù)的硬隔離系統(tǒng)與A級(jí)層流予以無菌保障，因此該處宜采用oRABS結(jié)構(gòu)。

oRABS范圍：底膜/蓋膜圈進(jìn)入處、經(jīng)灌裝旋蓋后的產(chǎn)道給藥器入口至該機(jī)真空封合裝置出口之間的區(qū)域?？紤]到機(jī)器的實(shí)際情況與可操作性，可以設(shè)置手套、軟簾、自凈區(qū)。

圖4為拉伸膜真空包裝機(jī)RABS設(shè)置示意，圖5為帶RABS的拉伸膜真空包裝機(jī)外形。

底膜圈從拉伸膜真空包裝機(jī)一端的門中加入，自凈后，操作工通過鼠洞進(jìn)行加載；蓋膜圈從拉伸膜真空包裝機(jī)另一端的軟簾中加入，自凈后，操作工通過鼠洞進(jìn)行加載；而灌裝旋蓋后的產(chǎn)道給藥器則由同級(jí)輸送帶送至相應(yīng)工位；經(jīng)真空收縮包裝后的產(chǎn)道給藥器成品從拉伸膜真空包裝機(jī)的出口（C級(jí)潔凈區(qū)）送出，經(jīng)分段帶式輸送帶輸送至成品裝框區(qū)（一般控制區(qū)）。

5 結(jié)語

綜上所述，用一次性產(chǎn)道給藥器作為藥包材的無菌產(chǎn)道凝膠劑，當(dāng)用最終滅菌方式生產(chǎn)時(shí)，選擇合適的最終滅菌前包裝形式及其設(shè)備就顯得尤為重要。

（1）最終滅菌生產(chǎn)工藝前，產(chǎn)道給藥器經(jīng)灌裝旋蓋后仍屬未完全密封狀態(tài)，需在最終滅菌前進(jìn)行密封包裝。

圖4 拉伸膜真空包裝機(jī)RABS設(shè)置示意

圖5 帶RABS的拉伸膜真空包裝機(jī)外形

（2）多種封袋包裝形式中以拉伸膜真空包裝為最佳，且對包裝膜的選擇有其要求。同時(shí)，底膜厚度與成品質(zhì)量有一定關(guān)系。

（3）在（C+A）級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)置拉伸膜真空包裝機(jī)時(shí)，其結(jié)構(gòu)需按相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)予以改進(jìn)。同時(shí)，拉伸膜真空包裝機(jī)的RABS設(shè)置有其特殊性。