王　芹綜述　孫正魁審校

細(xì)胞周期調(diào)控異常將導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖以及惡性腫瘤的發(fā)生。因此，細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)因子的研究對(duì)于揭示腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有重要意義。在細(xì)胞周期的不同階段，細(xì)胞分裂調(diào)控基因的表達(dá)都是必需的。許多研究報(bào)道了致癌作用與細(xì)胞周期相關(guān)基因的關(guān)系[1-3]。細(xì)胞周期相關(guān)因子(cell division cycle associated protein 3，CDCA3)又稱Tome-1(trigger of mitotic enrry protein1)，其開放閱讀框由268個(gè)氨基酸組成，是細(xì)胞有絲分裂過程中所必需的胞質(zhì)蛋白。

1　CDCA3的調(diào)控機(jī)制

CDCA3是FBOX蛋白，是細(xì)胞有絲分裂過程中所必需的胞質(zhì)蛋白。它通過與S期激酶相關(guān)蛋白1(S-phase kinase-associateprotein1，SKP1)、淘汰素(cullin-1)共同參與E3連接酶復(fù)合物的構(gòu)成，與有絲分裂抑制激酶、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員Weel的泛素化和降解有關(guān)，并引起Cdc2蛋白在細(xì)胞周期G2期(DNA合成后期)的去磷酸化，是細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂的觸發(fā)器，且是細(xì)胞周期蛋白依賴激酶1(cdk1)/細(xì)胞周期蛋白B(cyclinB)的適當(dāng)激活和細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂所必需的。由SKP1、E3泛素連接酶、cullins/cdc53、FBOX 蛋白和含有RING結(jié)構(gòu)域的cullins-1/環(huán)框蛋白-1組成的SCF作為泛素蛋白體系的一部分對(duì)生理和病理?xiàng)l件下的許多細(xì)胞過程的調(diào)控至關(guān)重要[4]。CDCA3可能是Weel的SCF-類型的E3中的一部分。有研究表明，SKP1-cullin-FBOX(SCF)控制G1/S期靶點(diǎn)的失調(diào)也可能導(dǎo)致人類腫瘤的發(fā)生[1,5-7]。李娟等[8]利用熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)發(fā)現(xiàn)，CDCA3能夠負(fù)調(diào)控NF-KB信號(hào)通路，CDCA3可能通過TRAF1，TRAF2以及IkBa發(fā)生相互作用，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑制活性，并且抑制相關(guān)靶基因的表達(dá)。CDCA3對(duì)NF-KB信號(hào)通路的負(fù)調(diào)控作用可能在腫瘤細(xì)胞的增生和凋亡過程中有重要生理意義。

2　CDCA3在腫瘤中的表達(dá)

快速的細(xì)胞生長和細(xì)胞分裂是幾乎所有惡性腫瘤的特征，細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白的不適當(dāng)表達(dá)可以導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[9]。越來越多的研究證實(shí)CDCA3的表達(dá)失調(diào)在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用。高表達(dá)CDCA3的癌癥患者的臨床治療效果更差，CDCA3有可能成為癌癥的一種新的潛在預(yù)后標(biāo)志物以及新的治療靶點(diǎn)。

2.1　非小細(xì)胞肺癌

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌的最常見類型，約占80%。盡早手術(shù)治療仍然是NSCLC治療的最佳選擇，然而仍然有很多患者局部復(fù)發(fā)或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[10]，雖然加入了化療和靶向治療，5年存活率仍只有15%[11]。由于藥物的耐藥性，尋找新的治療靶點(diǎn)是不可避免的。Mark N.Adams等[12]使用生物信息學(xué)、免疫組化、western blot方法分析CDCA3在鱗狀NSCLC及非鱗狀NSCLC的腫瘤組織和正常組織中的表達(dá)，通過對(duì)3種永生化的支氣管上皮細(xì)胞系(HBEC)和7個(gè)NSCLC細(xì)胞系體外實(shí)驗(yàn)使用siRNA消耗CDCA3以確定CDCA3在NSCLC中的功能。在這項(xiàng)研究中，Mark N.Adams等發(fā)現(xiàn)CDCA3蛋白在81.1%的腺癌患者中表達(dá)，鱗癌中的表達(dá)率也高達(dá)61.9%。CDCA3在NSCLC腫瘤組織中的表達(dá)要比正常組織中的表達(dá)明顯升高，且高表達(dá)的CDCA3水平與更差的臨床預(yù)后相關(guān)[12]。對(duì)比HBEC，CDCA3在NSCLC細(xì)胞系的表達(dá)同樣升高，但CDCA3的表達(dá)降低明顯減少NSCLC腫瘤細(xì)胞的增殖。CDCA3消耗引起G2/M期細(xì)胞周期進(jìn)展不良，p21上調(diào)，細(xì)胞衰老的誘導(dǎo)。CDCA3可以作為NSCLC的預(yù)后因子，并且可以通過抑制細(xì)胞生長及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞衰老而成為一種潛在的新型治療靶點(diǎn)。

2.2　乳腺癌

乳腺癌根據(jù)基因表達(dá)分析可以分為不同的亞型，不同的分子亞型有著不同的臨床預(yù)后[13]。Luminal型乳腺癌分為A、B 2個(gè)亞型，Luminal A型乳腺癌通常被認(rèn)為有著更好的預(yù)后[14]。然而并不是所有的Luminal A型乳腺癌都有著良好的預(yù)后。Javier Pérez-Pea等[15]聚焦于細(xì)胞周期功能上調(diào)基因，使用轉(zhuǎn)錄組分析公共數(shù)據(jù)集，評(píng)估正常乳腺組織和乳腺癌組織之間的差異性表達(dá)，使用KM繪圖儀在線工具[16]分析選定的基因與RFS及OS之間的聯(lián)系。在Luminal A型乳腺癌中，有77種基因被發(fā)現(xiàn)差異性表達(dá)于正常乳腺組織和惡性乳腺組織之間，但其中只有5種基因與更差的RFS和OS相關(guān)，這5個(gè)基因?yàn)镚TSE1、CDCA3、FAM83D、SMC4以及MKi67，CDCA3聯(lián)合FAM83D對(duì)RFS高度影響。GTSE1對(duì)OS高度影響。然而在Luminal B型乳腺癌中卻未發(fā)現(xiàn)這些基因?qū)FS及OS的影響。有絲分裂相關(guān)基因GTSE1、CDCA3、FAM83D、SMC4在淋巴結(jié)陰性或陽性的患者中都預(yù)示著更差的RFS，GTSE1在兩者中都預(yù)示著更差的OS。同時(shí)有絲分裂相關(guān)基因GTSE1、CDCA3、FAM83D、SMC4在接受化療或未接受化療的患者中也都預(yù)示著更差的RFS，GTSE1在兩者中都預(yù)示著更差的OS。因此有絲分裂相關(guān)基因GTSE1、CDCA3、FAM83D、SMC4與更差的預(yù)后相關(guān)。CDCA3在3.4%的腫瘤患者中有表達(dá)擴(kuò)增，而FAM83D和SMC4分別為2.3%和2.2%。Javier Pérez-Pea等[15]認(rèn)為，在Luminal A型乳腺癌中，這些基因能預(yù)測(cè)預(yù)后，可能會(huì)在抗腫瘤藥物及細(xì)胞毒性化療藥物的分類實(shí)驗(yàn)中發(fā)揮作用，或是成為潛在的治療靶點(diǎn)。

2.3　口腔癌

口腔鱗狀細(xì)胞癌(oral squamous cell carcinoma，OSCC)是口腔頜面部最常見的惡性腫瘤。Fumihiko Uchida等[17]利用qRT-PCR及western blot分析OSCC細(xì)胞及原發(fā)腫瘤組織中的CDCA3 mRNA和蛋白的表達(dá)，利用shRNA系統(tǒng)對(duì)CDCA3進(jìn)行功能分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)比正常細(xì)胞及組織，在所有的受檢細(xì)胞及原發(fā)腫瘤組織里，在mRNA及蛋白水平的CDCA3表達(dá)均升高。對(duì)比OSCC，CDCA3的蛋白表達(dá)水平在口腔癌前病變里卻沒有明顯升高。臨床數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，CDCA3的表達(dá)水平與腫瘤大小呈正相關(guān)。另外，利用shRNA抑制CDCA3的表達(dá)可以阻止細(xì)胞增殖進(jìn)程停滯于G1期，同時(shí)在被干擾的細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑(p21Cip1，p27Kip1，p15INK4B，and p16INK4A)的上調(diào)。Fumihiko Uchida等[17]認(rèn)為在口腔鱗狀細(xì)胞癌里，CDCA3的過表達(dá)頻繁發(fā)生，而且這種過表達(dá)與OSCC的發(fā)展密切相關(guān)。

2.4　其他惡性腫瘤

Hu等[18]發(fā)現(xiàn)CDCA3可能協(xié)同OY-TES-1共同參與肝癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和凋亡。Li等[19]發(fā)現(xiàn)CDCA3的低表達(dá)與膀胱癌患者的總體存活更好相關(guān)。CHEN等[20]發(fā)現(xiàn)HoxB3通過上調(diào)CDCA3的表達(dá)促進(jìn)前列腺癌的發(fā)展。

綜上所述，CDCA3是有絲分裂進(jìn)入的觸發(fā)器，參與調(diào)控細(xì)胞有絲分裂的開始和結(jié)束。CDCA3在多種腫瘤中高表達(dá)，并與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有著密切的關(guān)系。CDCA3能促進(jìn)細(xì)胞增殖，降低患者生存率，可以作為腫瘤的預(yù)后指標(biāo)，有望成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。目前對(duì)于CDCA3的研究還未成熟，更多的生物學(xué)功能及機(jī)制有待揭曉。