侯佩先 綜述 周黎明 審閱

(四川大學華西醫(yī)學中心，四川 成都 610041)

年齡相關黃斑變性(Age-related Macular Degeneration，AMD)，由50歲開始發(fā)展，又稱老年黃斑變性，是一種出現(xiàn)于視網(wǎng)膜中心(黃斑)的退行性疾病，其結果主要導致患者進行正常生命活動所必不可缺的中心視力喪失，主要表現(xiàn)為中央視覺模糊和扭曲，從而影響患者的閱讀、駕駛、面部和顏色識別等視覺功能。AMD在臨床上主要分為兩大類——干性(萎縮性)AMD和濕性(新生血管型或滲出性)AMD，其中干性AMD以脈絡膜下玻璃膜疣沉積和地圖狀萎縮形成為主要特點，而濕性AMD則以脈絡膜新生血管為突出特征。

據(jù)世界衛(wèi)生組織報告，AMD是全球第三大導致視力損害的主要疾病，可導致失明，其發(fā)生率為8.7%[1]。隨著社會的老齡化加劇，AMD造成的視力損傷已成為嚴重的社會問題。治療和控制AMD是近年來眼底病研究的熱點，然而目前尚無強有力而不具侵襲性的治療方案，相反，一些針對血管新生的治療藥物則會創(chuàng)造低氧的環(huán)境，更利于血管的新生[2]，而增加誘發(fā)AMD的風險。

1 致病因素

1.1 干性AMD的病因

干性AMD的致病機制目前尚未明確，其形成可能與玻璃膜(Bruch′s membrane，BM)的成分異常有關[3]，而炎癥反應和氧化應激可能也在這其中起到了一定的作用[4]。目前提出的可能機制主要與視網(wǎng)膜色素上皮的損害有關[5]。

1.2 濕性AMD的病因

濕性AMD的分子機制與脈絡膜新生血管形成密切相關[6]。脈絡膜血管新生是由細胞膜結合和擴散物質之間的動態(tài)平衡控制的，具有促進或抑制血管發(fā)育的特性。血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)是促進血管新生的重要因素，具有多個亞型，其中，VEGF-A與血管生成密切相關[7]，是目前大多數(shù)抗VEGF治療方案選擇的靶點。

1.3 遺傳因素

遺傳因素影響AMD的發(fā)生和發(fā)展，同時也影響著其對于治療方案的反應差異。目前研究發(fā)現(xiàn)，補體因子H(Complement factor H, CFH)基因的多態(tài)性參與導致炎癥參加的補體旁路途徑的調節(jié)，從而促進AMD的進展[8]。在CFH活性異常的情況下可激活下游組織發(fā)生炎癥反應，該反應與玻璃膜疣的形成有關。除此之外，其他與AMD有關的候選基因已經(jīng)被確認，如LOC基因、TLR3基因的變體等[9-13]。

2 病理變化

2.1 干性AMD病理變化

研究發(fā)現(xiàn)，干性AMD的病理變化主要包括視網(wǎng)膜下玻璃疣沉積，視網(wǎng)膜色素上皮(Retinal pigmented epithelium, RPE)的中心性或大面積的地圖狀萎縮，視網(wǎng)膜色素上皮層的脫落，還有視網(wǎng)膜下色素上皮細胞的聚集。隨著年齡的增長，含有脂褐素的的細胞內(nèi)殘體會積聚在視網(wǎng)膜色素上皮層細胞中，隨著視網(wǎng)膜視功能障礙的進展，導致玻璃膜(Bruch′s membrane, BM)的滲透性改變，從而導致這兩層之間有玻璃疣的局部沉積[13]。玻璃疣的形成是形成早期AMD的主要特征，體積較大的軟疣與視力損傷密切。隨著軟疣的大小和數(shù)量增加，進展到晚期AMD的風險也會相應增大。地圖狀萎縮標志著干性AMD的晚期，其特點是感光細胞明顯喪失，它的致盲性約占AMD所有致盲的10%。

2.2 濕性AMD病理變化

濕性AMD一般繼發(fā)于干性AMD，其主要病理特征是有新生血管由脈絡膜循環(huán)(Bruch′s membrane)長入視網(wǎng)膜下區(qū)域[14]。這些新生的血管可發(fā)生滲漏，導致視網(wǎng)膜下液體或血液聚集于視網(wǎng)膜下，因此濕性AMD也被稱作脈絡膜血管新生性AMD。

3 干預模式

3.1 干性AMD治療方案

目前仍沒有針對干性AMD的有效的治療方案，其管理基本上依賴于記錄、觀察和監(jiān)視，以盡早識別視覺功能的變化，并在可治療階段檢測出脈絡膜新生血管[15]。吸煙是造成AMD的一個相關因素，由于其具有可控性，主要的治療建議是提倡戒煙。目前人們主要嘗試抗氧化劑、鋅和激光治療方案，然而目前的實驗結果并不支持臨床使用激光治療方案[16]。由于干性AMD目前沒有獲批的治療藥物，一些新的療法也正在研究當中，例如：干細胞治療方案、抗炎藥物治療及其他新藥研究。

3.1.1 抗氧化劑和鋅

視網(wǎng)膜中心隨著年齡增長受到的氧化應激作用逐漸增強，導致視網(wǎng)膜處玻璃膜疣和脂褐素大量沉積[17]，誘發(fā)干性AMD的形成，因此抗氧化作用成為治療干性AMD的可能方案。據(jù)此，已有研究評估了抗氧化劑對于AMD的預防作用?？寡趸稂S斑類胡蘿卜素(葉黃素(L)、玉米黃質(Z)和內(nèi)消旋玉米黃素(MZ))能夠對抗活性氧的作用[18]，提示著抗氧化劑能夠預防AMD。近期研究顯示，在非晚期AMD患者中補充含有黃斑類胡蘿卜素(葉黃素、玉米黃素)的制劑和抗氧化劑會導致黃斑色素顯著增加，并對對比敏感度(Contrast sensitivity, CS)等視功能指標有所改善[19]。AMD疾病研究(Age-RelatedEyeDiseaseStudy, AREDS)試驗結果[20-21]表明，使用抗氧化維生素加上鋅可作為在單眼或雙眼有廣泛的中等大小的玻璃疣，至少一個大的玻璃疣或非中心地圖狀萎縮的AMD患者的治療方案。

3.1.2 抗炎藥物治療

視網(wǎng)膜是眼睛成像的重要區(qū)域，隨著年齡增長，堆積于視網(wǎng)膜區(qū)域的脂褐素和玻璃膜疣可誘發(fā)炎癥反應，從而導致視網(wǎng)膜色素上皮的損傷[4]?？紤]到涉及炎癥的補體途徑與AMD的致病性有關，科學家們進行了許多實驗來評估補體抑制劑治療干性AMD的安全性、耐受性和反應性。

人源化的單克隆抗體Lampalizumab(抗因子D的Fab補體片段)是一種補體因子D的選擇性抑制劑，歷時18個月的Ⅱ期MAHALO研究評估得出，給患有雙側AMD的患者每月玻璃體內(nèi)注射一次Lampalizumab對于阻斷地圖狀萎縮進展具有良好的效果[22]。Lampalizumab正在接受兩項大型前瞻性隨機雙盲實驗的Ⅲ期臨床試驗CHROMA和SPECTIRI的進一步評估[23-24]。目前Lampalizumab是最有希望用于治療干性AMD的藥物，預計最早可在2019年上市。

3.1.3 其他新藥研究

線粒體是細胞進行代謝廢物清除的重要輔助細胞器，視網(wǎng)膜處的氧化應激會導致線粒體細胞器膜的破壞而影響其清除玻璃膜疣等物質的功能，同時由于線粒體破壞而產(chǎn)生的大量活性氧分子對視網(wǎng)膜造成損害[17]，因此保護線粒體的正常工作是治療干性AMD的可行方案。一種新的線粒體保護性化合物MTP-131(Ocuvia)是一種正在開發(fā)用于治療干性AMD的局部眼科研究藥物。一項研究的初步檢測結果表明，該化合物在細胞培養(yǎng)和老鼠模型中是高度有效的[25]。目前，一項針對局部MTP-131用藥進行的I/II期開放劑量遞增性臨床研究正在進行中，用以確定其對糖尿病性黃斑水腫和干性AMD患者的安全性和耐受性[26]。

3.2 濕性AMD的治療方案

VEGF是一種在血管新生過程中具有重要作用的強有力的促細胞分裂劑和血管通透因子，當VEGF與脈絡膜血管內(nèi)皮細胞上的受體結合時可促進新生血管的生成，誘發(fā)濕性AMD，因此阻止其與受體結合即可達到治療目的。目前VEGF拮抗劑是治療濕性AMD的標準一線治療藥物，且為目前濕性AMD的主要治療方案，雖然在成本和延長治療方面仍存在一些問題，但相較于其他曾使用過的方案[27-28]較有優(yōu)勢。因而近期的研究主要圍繞VEGF抑制劑療效評估進行，相關輔助治療方案(如經(jīng)瞳孔熱療法、Pegpleranib聯(lián)合多種抗VEGF藥物)也已經(jīng)提出。

玻璃體內(nèi)注射抗VEGF的藥物能夠限制濕性AMD的進展并且穩(wěn)定或逆轉視力損傷。臨床上使用的VEGF抑制劑主要是雷珠單抗(Ranibizumab)、貝伐株單抗(Bevacizumab)和阿柏西普(Aflibercept，Eylea)。哌加它尼(pagatanib)是一種較老的VEGF抑制劑，現(xiàn)在較少使用。

3.2.1 雷珠單抗(Ranibizumab，Lucentis)

雷珠單抗是一種特異性抗體，其本質上是貝伐株單抗的一個抗體片段(Fab片段)和一些用于增強其與VEGF結合力的經(jīng)過修飾的氨基酸序列的結合體，能夠抑制所有具有生物活性的VEGF-A亞型。

雷珠單抗的治療效果是較為顯著的，大多數(shù)實驗結果均顯示，雷珠單抗治療能夠在兩年內(nèi)穩(wěn)定患者的視力。然而隨機對照的雷珠單抗治療Ⅲ期研究的七年結果顯示，在持續(xù)進行VEGF抑制劑治療3年以上視力會有所下降[29]。雷珠單抗即使是在晚期AMD病例中也能減少視網(wǎng)膜內(nèi)水腫[1]。

3.2.2 貝伐株單抗(Bevacizumab)

重組人源化單克隆IgG1貝伐單抗是一種抗-VEGF-A抗體，其最初是作為化療劑系統(tǒng)給藥而開發(fā)的，然而，由于其成本低廉，它在標簽外(off-lable)使用作為替代性玻璃體內(nèi)VEGF抑制劑用于治療幾種視網(wǎng)膜疾病開始變得流行起來[30]。

一項系統(tǒng)性回顧研究評估了各種VEGF抑制劑的作用，其中貝伐株單抗和雷珠單抗的作用相似，都能提高視力[31]。分析CATT和IVAN試驗的結果可知，貝伐株單抗對于視力的改善效果不劣于雷珠單抗[32-34]。其他的隨機試驗比較兩年內(nèi)兩種藥物的療效也證明了貝伐株單抗并不劣于或者等效于雷珠單抗[35]。

3.2.3 阿柏西普(Aflibercept，Eylea)

阿柏西普是目前最新批準的VEGF抑制劑，它是對所有VEGF-A和VEGF-B同種型以及對胎盤生長因子具有高親和力的VEGF-A受體誘餌。它是一種競爭性結合VEGF的重組融合蛋白，由人VEGF受體1和受體2的配體結合元件與人免疫球蛋白G1片段可結晶(Fc)區(qū)域融合而成。

研究表明，阿柏西普能夠延長治療間隔，一年期內(nèi)治療效果與雷珠單抗和貝伐單抗相似[36]。然而分析近期一些研究結果可知，阿柏西普治療效果似乎更為顯著：阿柏西普可干燥晚期雷珠單抗耐藥AMD患者的黃斑并減少更多病灶數(shù)量和面積，第二年加大注射量還可使患者的視力得到更大的提高[37-39]。

3.2.4 VEGF抑制劑的副作用

VEGF抑制劑最常見的局部副作用主要包括眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)壓升高、眼部炎癥、充血和出血，這些情況可在任何VEGF抑制劑治療后發(fā)生。隨機試驗中眼壓(眼壓)的增加是暫時的,在注射后一個小時內(nèi)解決[40]。近期一項研究證實，在進行抗血管內(nèi)皮因子治療進行的前后，患有濕性AMD的眼睛通常都會出現(xiàn)黃斑萎縮[41]。

4 干細胞治療

干細胞療法是一種有潛力的細胞置換療法，主要用于替換地圖狀萎縮區(qū)域的受損和丟失的感光受體細胞和色素上皮細胞，從而恢復AMD患者的視力。此方案目前仍處于概念證實階段，還沒有被證實可作為一種治療方案。自體衍生的誘導多能干細胞[42]已經(jīng)在研究當中，細胞誘導的干細胞來源的視網(wǎng)膜細胞用于治療濕性AMD已經(jīng)在一位患者身上得到證實[43]。該過程包括去除新生血管膜和將細胞移植于視網(wǎng)膜之下。術后，移植的細胞層完整且患者視力維持穩(wěn)定，但是也同時出現(xiàn)了類囊狀的黃斑水腫。已在I/II期研究中對AMD患者進行了多能RPE干細胞的短期至長期安全性評估。這些研究結果表明，胚胎干細胞和誘導多能干細胞治療可能是一種潛在的、安全的繼發(fā)于新生血管疾病的晚期萎縮性AMD患者的新型治療方案[44]。盡管人們對于干細胞療法充滿熱情，但在干細胞的供體來源仍存在一些問題。

干細胞療法是目前最有望能夠成為新一代的治療方案，自體衍生的誘導多能干細胞能夠很好地解決免疫排斥問題，但是該干細胞的獲取成本高昂，需要進一步研究以尋求解決方案，如果能解決供體問題，此方案將極具競爭力。

目前，干性AMD尚無標準治療方案，而濕性AMD的治療則主要傾向于VEGF抑制劑的使用，其治療效果也較為顯著。然而考慮到藥物價格昂貴導致濕性AMD的治療依從性不甚理想，以及相應的副作用和耐藥問題，人們逐漸將視野轉移到其他可能的方案當中，如基因治療、視網(wǎng)膜假體研發(fā)、干細胞療法等。除此之外，考慮到目前VEGF抑制劑的研發(fā)也進入了瓶頸階段，找尋新靶點、新手術方案或有效的控制藥物遞送系統(tǒng)將有望成為新的突破口。