周玲，翁澤安，李明，張曉佳，查運紅

邊緣性腦炎（LE）是選擇性累及邊緣性結(jié)構(gòu)（海馬、杏仁核、下丘腦、島葉及扣帶回皮質(zhì)等）的一類中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病，常亞急性起病，臨床表現(xiàn)為短時記憶喪失、意識障礙，伴癇性發(fā)作。電壓門控鉀通道（VGKC）屬于電壓門控性離子通道，為鑲嵌在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元膜上的糖蛋白，是神經(jīng)系統(tǒng)信號傳導(dǎo)的組成元件，在維持靜息膜電位和神經(jīng)元動作電位中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。研究表明，VGKC抗體紊亂會導(dǎo)致動作電位延長，引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)或周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?］。VGKC自身抗體相關(guān)性LE是常見的自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。近年研究發(fā)現(xiàn)，VGKC自身抗體相關(guān)性LE患者體內(nèi)能與VGKC發(fā)生免疫共沉淀的抗體主要為富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白（LGI1）、接觸蛋白相關(guān)樣蛋白2（Caspr2）［2-3］，因此VGKC自身抗體相關(guān)性LE可分為抗LGI1抗體陽性LE、抗Caspr2抗體陽性LE、抗LGI1和Caspr2抗體陰性LE［4-10］。本文對VGKC自身抗體相關(guān)性LE的研究進展進行了綜述，旨在為臨床診治VGKC自身抗體相關(guān)性LE提供參考。

1 抗LGI1抗體陽性LE

LGI1是一種分泌性蛋白，主要存在于海馬及顳葉皮質(zhì)，其能結(jié)合解聚素金屬蛋白酶（ADAM）家族蛋白質(zhì)，通過調(diào)節(jié)突觸前鉀通道和突觸后α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（AMPA）受體而影響突觸間隙傳遞，進而促使神經(jīng)遞質(zhì)釋放［11］。LGI1蛋白失活可導(dǎo)致突觸后AMPA受體簇功能紊亂［12］。研究表明，LGI1敲除小鼠體內(nèi)可見AMPA受體功能下降，突觸興奮性增加［13-14］；LGI1蛋白突變會導(dǎo)致常染色體顯性顳葉外側(cè)癲癇［15］。目前，臨床常采用細(xì)胞測定法或免疫組織化學(xué)檢測血清/腦脊液LGI1抗體。研究表明，放射免疫測定/放射免疫分析（RIA）法篩選LGI1抗體的靈敏度較高［16］。

抗LGI1抗體陽性LE患者多表現(xiàn)為冷漠、失控、自我為中心或強迫等特征，少數(shù)患者伴有睡眠障礙，且男性患者多于女性，患者易出現(xiàn)急性認(rèn)知障礙（記憶、行為、空間定向障礙）和癲癇發(fā)作〔面-臂肌張力障礙樣發(fā)作（FBDS）〕［5，17-20］。IRANI等［19］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)BDS為非常短暫（＜3 s）的單側(cè)手臂收縮，常累及同側(cè)面部或腿部，1 d可發(fā)生＞100次，且發(fā)作非?？贪澹s11%的抗LGI1抗體陽性LE患者伴有腫瘤，且胸腺瘤及肺癌較為常見［6］；約50%的患者出現(xiàn)FBDS，應(yīng)及時予以免疫治療［21］；約60%的患者存在低鈉血癥，可能與下丘腦和腎臟共同表達(dá)LGI1有關(guān)［16，22］；約67%的患者顱腦MRI檢查示顳葉內(nèi)側(cè)面高信號，出現(xiàn)FBDS的患者可伴有基底核異常信號［23-24］。

2 抗Caspr2抗體陽性LE

Caspr2是在中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)的膜蛋白，其胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域在髓鞘軸突近結(jié)側(cè)區(qū)鉀離子通道聚集時發(fā)揮著重要作用［25］。Caspr2由CNTNAP2基因編碼，其突變性和多態(tài)性與精神異常、孤獨癥、難治性局灶性癲癇、智力障礙及皮質(zhì)發(fā)育不良有關(guān)［26］。Caspr2抗原可靶向Caspr2蛋白的多個表位，并對腦和周圍神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生反應(yīng)［27］。目前，臨床常采用免疫熒光法（CBA）檢測Caspr2抗體，血清抗Caspr2抗體陽性與神經(jīng)性肌強直或莫旺綜合征有關(guān)，腦脊液抗Caspr2抗體陽性則與腦炎有關(guān)［26］。

抗Caspr2抗體陽性LE患者常表現(xiàn)出中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷癥狀（認(rèn)知障礙、癲癇發(fā)作），以邊緣系統(tǒng)腦炎、神經(jīng)性肌強直、莫旺綜合征、小腦共濟失調(diào)為主，患者年齡較大，且多為男性［28-29］。研究表明，約80%的抗Caspr2抗體陽性LE患者存在認(rèn)知障礙［30］；約50%的患者伴有癲癇發(fā)作、小腦共濟失調(diào)［25］；70%～80%的患者MRI檢查示無異常信號［26］；20%～30%的患者伴有腫瘤［31］；少部分患者伴有重癥肌無力［32］。

3 LGI1和Caspr2抗體陰性LE

LGI1和Caspr2抗體陰性LE患者主要臨床表現(xiàn)為癲癇、疼痛綜合征、睡眠障礙、認(rèn)知障礙、多發(fā)性神經(jīng)病變和肌束震顫、自主神經(jīng)功能障礙等［7，10，33］。目前，LGI1和Caspr2抗體陰性LE患者的臨床診斷方法尚存在爭議。研究表明，與VGKC抗體陰性LE患者比較，LGI1和Caspr2抗體陰性LE患者未顯示出自身免疫炎性反應(yīng)特異性［9］。

4 治療與轉(zhuǎn)歸

目前，抗LGI1抗體陽性LE、抗Caspr2抗體陽性LE、LGI1和Caspr2抗體陰性LE的臨床治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)檢測血清或腦脊液相關(guān)抗體，尋找潛在腫瘤的同時及時進行免疫治療，包括一線免疫治療（大劑量糖皮質(zhì)激素和/或免疫球蛋白及較少的血漿置換）、二線免疫治療（環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗）［34］?？筁GI1抗體陽性LE患者癲癇發(fā)作時應(yīng)予以一線免疫治療，但約70%的患者治療后會遺留輕度認(rèn)知障礙。研究表明，25%～35%的抗LGI1抗體陽性LE和抗Caspr2抗體陽性LE患者予以免疫治療后又復(fù)發(fā)，且臨床癥狀與首次發(fā)病不同，可能累及神經(jīng)系統(tǒng)其他部位［34］。

5 小結(jié)

目前，抗LGI1抗體陽性LE、抗Caspr2抗體陽性LE、LGI1和Caspr2抗體陰性LE的發(fā)生機制尚不明確，患者經(jīng)免疫治療后常遺留輕度認(rèn)知障礙。因此，對VGKC自身抗體相關(guān)性LE患者進行早診斷、及時有效治療具有重要的臨床意義。

［1］SAHUGUET J，POULET A，BOU ALI H，et al.Postmalaria Neurologic Syndrome-Autoimmune Encephalitis With Anti-Voltage-Gated Potassium-Channel Antibodies［J］.Ann Intern Med，2017，167（1）：70-71.DOI：10.7326/L16-0651.

［2］LAI M，HUIJBERS M G，LANCASTER E，et al.Investigation of LGI1 as the antigen in limbic encephalitis previously attributed to potassium channels： a case series［J］.Lancet Neurol，2010，9（8）：776-785.DOI：10.1016/S1474-4422（10）70137-X.

［3］IRANI S R，ALEXANDER S，WATERS P，et al.Antibodies to Kv1 potassium channel-complex proteins leucine-rich，glioma inactivated 1 protein and contactin-associated protein-2 in limbic encephalitis，Morvan's syndrome and acquired neuromyotonia［J］.Brain，2010，133（9）：2734-2748.DOI：10.1093/brain/awq213.

［4］ARI?O H，ARMANGUé T，PETIT-PEDROL M，et al.Anti-LGI1-associated cognitive impairment：Presentation and long-term outcome［J］.Neurology，2016，87（8）：759-765.DOI：10.1212/WNL.0000000000003009.

［5］VAN SONDEREN A，THIJS R D，COENDERS E C，et al.Anti-LGI1 encephalitis：Clinical syndrome and long-term followup［J］.Neurology，2016，87（14）：1449-1456.DOI：10.1212/WNL.0000000000003173.

［6］HUDA S，WONG S H，PETTINGILL P，et al.An 11-year retrospective experience of antibodies against the voltage-gated potassium channel（VGKC） complex from a tertiary neurological centre［J］.J Neurol，2015，262（2）：418-424.DOI：10.1007/s00415-014-7588-0.

［7］OLBERG H，HAUGEN M，STORSTEIN A，et al.Neurological manifestations related to level of voltage-gated potassium channel antibodies［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2013，84（8）：941-943.DOI：10.1136/jnnp-2013-305252.

［8］PATERSON R W，ZANDI M S，ARMSTRONG R，et al.Clinical relevance of positive voltage-gated potassium channel （VGKC）-complex antibodies：experience from a tertiary referral centre［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2014，85（6）：625-630.DOI：10.1136/jnnp-2013-305218.

［9］LILLEKER J B，JONES M S，MOHANRAJ R，et al.The relevance of VGKC positivity in the absence of LGI1 and Caspr2 antibodies［J］.Neurology，2016，87（17）：1848-1849.DOI：10.1212/WNL.0000000000003300.

［10］KLEIN C J，LENNON V A，ASTON P A，et al.Chronic pain as a manifestation of potassium channel-complex autoimmunity［J］.Neurology，2012，79（11）：1136-1144.DOI：10.1212/WNL.0b013e3182698cab.

［11］OHKAWA T，F(xiàn)UKATA Y，YAMASAKI M，et al.Autoantibodies to epilepsy-related LGI1 in limbic encephalitis neutralize LGI1-ADAM22 interaction and reduce synaptic AMPA receptors［J］.J Neurosci，2013，33（46）：18161-18174.DOI：10.1523/JNEUROSCI.3506-13.2013.

［12］KALACHIKOV S，EVGRAFOV O，ROSS B，et al.Mutations in LGI1 cause autosomal-dominant partial epilepsy with auditory features［J］.Nat Genet，2002，30（3）：335-341.DOI：10.1038/ng832.

［13］FUKATA Y，YOKOI N，MIYAZAKI Y，et al.The LGI1-ADAM22 protein complex in synaptic transmission and synaptic disorders［J］.Neurosci Res，2017，116：39-45.DOI：10.1016/j.neures.2016.09.011.

［14］MORANTE-REDOLAT J M，GOROSTIDI-PAGOLA A，PIQUER-SIREROL S，et al.Mutations in the LGI1/Epitempin gene on 10q24 cause autosomal dominant lateral temporal epilepsy［J］.Hum Mol Genet，2002，11（9）：1119-1128.

［15］FUKATA Y，LOVERO K L，IWANAGA T，et al.Disruption of LGI1-linked synaptic complex causes abnormal synaptic transmission and epilepsy［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2010，107（8）：3799-3804.DOI：10.1073/pnas.0914537107.

［16］MALTER M P，F(xiàn)RISCH C，SCHOENE-BAKE J C，et al.Outcome of limbic encephalitis with VGKC-complex antibodies：relation to antigenic specificity［J］.J Neurol，2014，261（9）：1695-1705.DOI：10.1007/s00415-014-7408-6.

［17］FINKE C，PRüSS H，HEINE J，et al.Evaluation of Cognitive Deficits and Structural Hippocampal Damage in Encephalitis With Leucine-Rich，Glioma-Inactivated 1 Antibodies［J］.JAMA Neurol，2017，74（1）：50-59.DOI：10.1001/jamaneurol.2016.4226.

［18］IRANI S R，SCHOTT J M，VINCENT A，et al.Tonic seizures：a diagnostic clue of anti-LGI1 encephalitis?［J］.Neurology，2011，77（24）：2140-2141.

［19］IRANI S R，MICHELL A W，LANG B，et al.Faciobrachial dystonic seizures precede Lgi1 antibody limbic encephalitis［J］.Ann Neurol，2011，69（5）：892-900.DOI：10.1002/ana.22307.

［20］ISMAIL F S，POPKIROV S，WELLMER J，et al.Faciobrachiocrural dystonic seizures in LGI1 limbic encephalitis： A treatable cause of falls［J］.Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm，2015，2（5）：e146.DOI：10.1212/NXI.0000000000000146.

［21］IRANI S R，STAGG C J，SCHOTT J M，et al.Faciobrachial dystonic seizures： the influence of immunotherapy on seizure control and prevention of cognitive impairment in a broadening phenotype［J］.Brain，2013，136（Pt 10）：3151-3162.DOI：10.1093/brain/awt212.

［22］IRANI S R，VINCENT A.The expanding spectrum of clinically-distinctive，immunotherapy-responsive autoimmune encephalopathies［J］.Arq Neuropsiquiatr，2012，70（4）：300-304.

［23］SHIN Y W，LEE S T，SHIN J W，et al.VGKC-complex/LGI1-antibody encephalitis： clinical manifestations and response to immunotherapy［J］.J Neuroimmunol，2013，265（1/2）：75-81.DOI：10.1016/j.jneuroim.2013.10.005.

［24］FLANAGAN E P，KOTSENAS A L，BRITTON J W，et al.Basal ganglia T1 hyperintensity in LGI1-autoantibody faciobrachial dystonic seizures［J］.Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm，2015，2（6）：e161.DOI：10.1212/NXI.0000000000000161.

［25］LANCASTER E，HUIJBERS M G，BAR V，et al.Investigations of caspr2，an autoantigen of encephalitis and neuromyotonia［J］.Ann Neurol，2011，69（2）：303-311.DOI：10.1002/ana.22297.

［26］RODENAS-CUADRADO P，PIETRAFUSA N，F(xiàn)RANCAVILLA T，et al.Characterisation of CASPR2 deficiency disorder--a syndrome involving autism，epilepsy and language impairment［J］.BMC Med Genet，2016，17：8.DOI：10.1186/s12881-016-0272-8.

［27］OLSEN A L，LAI Y，DALMAU J，et al.Caspr2 autoantibodies target multiple epitopes［J］.Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm，2015，2（4）：e127.DOI：10.1212/NXI.0000000000000127.

［28］VAN SONDEREN A，ARI?O H，PETIT-PEDROL M，et al.The clinical spectrum of Caspr2 antibody-associated disease［J］.Neurology，2016，87（5）：521-528.DOI：10.1212/WNL.0000000000002917.

［29］BECKER E B，ZULIANI L，PETTINGILL R，et al.Contactinassociated protein-2 antibodies in non-paraneoplastic cerebellar ataxia［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2012，83（4）：437-440.DOI：10.1136/jnnp-2011-301506.

［30］BIEN C G，MIRZADJANOVA Z，BAUMGARTNER C，et al.Anti-contactin-associated protein-2 encephalitis： relevance of antibody titres，presentation and outcome［J］.Eur J Neurol，2017，24（1）：175-186.DOI：10.1111/ene.13180.

［31］KLEIN C J，LENNON V A，ASTON P A，et al.Insights from LGI1 and CASPR2 potassium channel complex autoantibody subtyping［J］.JAMA Neurol，2013，70（2）：229-234.DOI：10.1001/jamaneurol.2013.592.

［32］IRANI S R，PETTINGILL P，KLEOPA K A，et al.Morvan syndrome：clinical and serological observations in 29 cases［J］.Ann Neurol，2012，72（2）：241-255.DOI：10.1002/ana.23577.

［33］LILLEKER J B，JONES M S，MOHANRAJ R.VGKC complex antibodies in epilepsy： diagnostic yield and therapeutic implications［J］.Seizure，2013，22（9）：776-779.DOI：10.1016/j.seizure.2013.06.004.

［34］IRANI S R，GELFAND J M，BETTCHER B M，et al.Effect of rituximab in patients with leucine-rich，glioma-inactivated 1 antibody-associated encephalopathy［J］.JAMA Neurol，2014，71（7）：896-900.DOI：10.1001/jamaneurol.2014.463.