李 哲，付 婷，趙 靖，鄒 明，石 昕

0 引言

阿司匹林是心血管疾病的基礎(chǔ)用藥之一，有著不可替代的地位。然而在臨床上，阿司匹林的應(yīng)用會(huì)受到一定的限制，主要是由于該藥有可能會(huì)導(dǎo)致過敏，具體表現(xiàn)為加重呼吸系統(tǒng)疾病、蕁麻疹/血管神經(jīng)性水腫、過敏性反應(yīng)等。據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，一般人群阿司匹林過敏反應(yīng)的發(fā)生率為0.3%～0.9%[1]，其中加重呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生率約占10%，誘導(dǎo)蕁麻疹可占0.07%～0.2%[2]。臨床上因過敏而不能接受正規(guī)治療的患者日益增多，因此，尋求安全有效的脫敏治療方法，對需要服用阿司匹林進(jìn)行二級預(yù)防的心血管疾病患者或者高危人群具有重要的意義。我院臨床藥師參與了1例阿司匹林皮膚過敏患者脫敏的整個(gè)治療過程，取得了較好的臨床治療效果，現(xiàn)將經(jīng)驗(yàn)報(bào)道如下。

1 病例介紹

1.1 病史概況 患者，男，63歲，主因“反復(fù)胸悶、氣短30 d，加重半個(gè)月”入院。患者50 d前因急性心肌梗死，行冠狀動(dòng)脈造影并植入支架1枚，術(shù)后口服阿司匹林腸溶片100 mg qd、硫酸氫氯吡格雷片75 mg qd雙聯(lián)抗血小板聚集，瑞舒伐他汀鈣片10 mg qd調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊治療，出院后繼續(xù)此種治療方案?；颊叻幍?5天，四肢逐漸出現(xiàn)大小不等的散在皮疹，伴有明顯的瘙癢癥狀，該癥狀在患者同時(shí)服用上述3種藥物的情況下持續(xù)1周。1周后，患者因瘙癢難以忍受，未遵醫(yī)囑自行決定停用阿司匹林腸溶片，其余藥物仍正常服用，皮疹伴瘙癢癥狀逐漸消失。但在1周后，患者出現(xiàn)胸悶、氣短癥狀，考慮為抗血小板聚集治療不足引起，于是在醫(yī)生的指導(dǎo)下，再次服用阿司匹林腸溶片，用藥后皮疹伴瘙癢癥狀再次出現(xiàn)，故懷疑是阿司匹林引起的不良反應(yīng)。由于抗血小板治療強(qiáng)度不夠，患者近半個(gè)月胸悶、氣短加重，此次住院該患者在治療基礎(chǔ)疾病的同時(shí)，想尋求解決服用阿司匹林皮膚過敏的辦法?；颊咦栽V對青霉素類抗菌藥物、頭孢類抗菌藥物、止血針等過敏，對其他藥物無過敏史；無特殊家族史；無蕁麻疹病史。

1.2 治療經(jīng)過 通常臨床上常見患者對青霉素、頭孢、磺胺等藥物過敏，對阿司匹林過敏者極其少見。醫(yī)生向臨床藥師咨詢脫敏方法，臨床藥師查找文獻(xiàn)，找出脫敏治療方案。醫(yī)生采納建議，根據(jù)該患者在服用阿司匹林后出現(xiàn)皮膚過敏，予以Silberman方案[3]快速脫敏。

Silberman方案脫敏治療方法：在監(jiān)護(hù)室或病房進(jìn)行脫敏，脫敏前不需預(yù)處理，阿司匹林劑量以倍增的方法分別取3、6、12、24、48、96 mg，服藥時(shí)間分別為0、30、60、90、120、150 min。患者每次服藥需仔細(xì)觀察是否出現(xiàn)皮疹伴瘙癢等過敏反應(yīng)，若出現(xiàn)過敏反應(yīng)需停止脫敏治療，并及時(shí)給予抗組胺藥對癥治療；若無過敏反應(yīng)，則繼續(xù)本治療方案。由于本院沒有阿司匹林普通片劑，故選擇阿司匹林腸溶片(規(guī)格100 mg/片)，并用切藥片器及天平將其碾碎后分成上述所需劑量。

脫敏治療過程如下：患者在有搶救措施并有嚴(yán)密監(jiān)護(hù)條件的病房里開始脫敏治療，治療前未做預(yù)處理?；颊呤状慰诜? mg，服藥后30 min內(nèi)沒有發(fā)生過敏反應(yīng)；第2次服藥6 mg，服藥后30 min內(nèi)沒有過敏反應(yīng)；第3次服藥12 mg，患者仍然很順利。但由于患者用藥依從性差，自我感覺脫敏治療成功，過于興奮，在還沒有達(dá)到靶劑量時(shí)，第4次服藥直接服用靶劑量96 mg，30 min后，患者四肢出現(xiàn)瘙癢，遵醫(yī)囑口服氯雷他定片5 mg后癥狀逐漸緩解，此次脫敏治療失敗。臨床藥師總結(jié)失敗原因，認(rèn)為脫敏治療需嚴(yán)格遵守劑量倍增方法，同時(shí)患者需要提高用藥依從性，不能自作主張。臨床藥師將此失敗原因告知患者，并將脫敏治療方案詳細(xì)講予患者。2 d后，患者再次要求脫敏治療，并嚴(yán)格按照以上脫敏治療方法按順序依次服藥，在臨床藥師的密切監(jiān)護(hù)與指導(dǎo)下，患者未出現(xiàn)任何皮膚過敏癥狀，脫敏治療成功。

為了更好地發(fā)揮藥物治療作用，此次脫敏成功后患者需長期規(guī)律使用，否則在停藥2～7 d后可能會(huì)再次敏感化[4]。臨床藥師對患者進(jìn)行用藥教育，囑咐患者阿司匹林腸溶片應(yīng)盡量每日固定同一時(shí)間于餐前服用，并且在服用期間應(yīng)密切監(jiān)護(hù)是否有牙齦出血、皮膚瘀青瘀斑、咯血、黑便以及皮膚過敏等癥狀，若出現(xiàn)以上癥狀，需及時(shí)與醫(yī)生或藥師聯(lián)系，患者表示知情。

2 討論

2.1 阿司匹林過敏反應(yīng)的判斷 一般認(rèn)為,激發(fā)試驗(yàn)是診斷阿司匹林過敏的金標(biāo)準(zhǔn)。目前激發(fā)試驗(yàn)主要包括靜脈法、口服法和吸入法。前兩者易引起嚴(yán)重意外的哮喘發(fā)作，吸入法較為安全有效。激發(fā)試驗(yàn)的用藥劑量根據(jù)患者過敏程度估計(jì)，一般2 mg是安全的。若2 mg激發(fā)為陰性，可再加至20 mg激發(fā)，若仍為陰性，即可排除阿司匹林過敏。激發(fā)時(shí)應(yīng)做好過敏反應(yīng)嚴(yán)重發(fā)作的搶救準(zhǔn)備。

由于激發(fā)試驗(yàn)可能會(huì)引起嚴(yán)重的全身反應(yīng)，所以目前診斷阿司匹林過敏的方法主要是對病史的采集及評估。根據(jù)Naranjo評分表[5]，本例患者Naranjo評分為6分，可判定為很可能是阿司匹林所致的藥品不良反應(yīng)事件。臨床藥師考慮到倫理方面的因素以及激發(fā)試驗(yàn)可能會(huì)引起的不同程度的反應(yīng)不能很好地控制，故認(rèn)為沒有必要進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)再來證實(shí)[6]。

2.2 阿司匹林過敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制及臨床分型[7]

從病理生理角度來看，阿司匹林過敏的機(jī)制主要分為藥理反應(yīng)和免疫反應(yīng)。藥理反應(yīng)是由于對COX-1的抑制，當(dāng)COX-1被抑制后，前列腺素E2被迅速耗竭，5-脂氧合酶激活蛋白和5-脂氧合酶在缺乏前列腺素E2的作用時(shí)，會(huì)合成新的白三烯，并且使組胺從肥大細(xì)胞中釋放出來。免疫反應(yīng)是由IgE抗體介導(dǎo)的，阿司匹林作為一種抗原，IgE抗體對抗抗原。當(dāng)重復(fù)給藥時(shí)，免疫介導(dǎo)現(xiàn)象就會(huì)發(fā)生，這種組胺的釋放與特異性IgE抗體的產(chǎn)生相關(guān)。

阿司匹林過敏常見的臨床表現(xiàn)包括阿司匹林加重呼吸疾病(AERD)，蕁麻疹或血管神經(jīng)性水腫，以及全身性過敏性反應(yīng)等[8]。根據(jù)這些臨床表現(xiàn)將過敏反應(yīng)分為5大類型：Ⅰ型為非甾體抗炎藥(NSAIDs)誘導(dǎo)的鼻炎和哮喘，主要是呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)，這些反應(yīng)被稱作為AERD；Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型為NSAIDs誘導(dǎo)的蕁麻疹或血管神經(jīng)性水腫；Ⅴ型為NSAIDs誘導(dǎo)的全身性過敏反應(yīng)。其中Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型為藥理反應(yīng)，Ⅳ型、Ⅴ型為免疫反應(yīng)。Ⅱ型患者既往有慢性特發(fā)性蕁麻疹(CIU)，在服用阿司匹林后會(huì)誘發(fā)蕁麻疹或血管神經(jīng)性水腫加重；Ⅲ型患者既往沒有CIU，由多種NSAIDs誘發(fā)的蕁麻疹或血管神經(jīng)性水腫；Ⅳ型患者既往也沒有CIU，在多次使用單一NSAID后出現(xiàn)，可耐受其他NSAIDs。

臨床藥師詳細(xì)詢問患者病史，得知患者是在連續(xù)服用阿司匹林第15天時(shí)出現(xiàn)蕁麻疹，用藥前無蕁麻疹病史，曾經(jīng)服用過其他NSAIDs，并無過敏史，故可以判定該患者阿司匹林過敏反應(yīng)與IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)，臨床分型為Ⅳ型，即阿司匹林誘導(dǎo)的蕁麻疹。

2.3 阿司匹林過敏反應(yīng)脫敏治療 急性冠脈綜合征患者對阿司匹林過敏是其面臨的迫切挑戰(zhàn)之一，1.5%的冠狀動(dòng)脈疾病患者對阿司匹林有不良反應(yīng)[9]，導(dǎo)致患者停藥或以其他抗血小板聚集藥物(如氯吡格雷)替代。停藥往往會(huì)加重病情，而長期服用氯吡格雷又會(huì)加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年研究表明，阿司匹林過敏脫敏治療可以降低冠狀動(dòng)脈疾病患者的發(fā)病率和死亡率，目前被認(rèn)為是一種安全有效的策略[1]。Verdoia等[10]報(bào)道,在有完整脫敏資料的14項(xiàng)研究中，共發(fā)現(xiàn)256例阿司匹林過敏患者參與脫敏治療，238例脫敏成功，成功率高達(dá)93%。其中29例患者脫敏過程中出現(xiàn)超敏反應(yīng)癥狀，發(fā)生率為11.3%。所有不良反應(yīng)均安全地應(yīng)用藥物干預(yù)。其中，11例患者放慢治療或重新啟動(dòng)另一次脫敏治療可以成功實(shí)現(xiàn)耐受。美國心臟病學(xué)會(huì)/美國心臟學(xué)會(huì)/美國心血管造影和介入學(xué)會(huì)(ACC/AHC/SCAI)的PCI指南也強(qiáng)調(diào)了阿司匹林脫敏治療的重要性，推薦脫敏治療作為處理阿司匹林過敏的一種選擇。

2.3.1 脫敏機(jī)制 阿司匹林脫敏治療是誘導(dǎo)對阿司匹林的臨時(shí)不反應(yīng)狀態(tài)，或通過逐漸增加阿司匹林給藥量來消除其藥理和免疫反應(yīng)。對于因COX-1被抑制而引起的過敏反應(yīng)，其脫敏治療機(jī)制是使白三烯產(chǎn)物減少，在半胱氨酰白三烯受體的監(jiān)管下，肥大細(xì)胞受刺激后，使細(xì)胞外組胺和類胰蛋白酶水平減少。而對于IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)，目前脫敏治療的具體機(jī)制尚不明確，有研究認(rèn)為，其可能與青霉素脫敏機(jī)制類似，即小劑量阿司匹林與有限的致敏靶細(xì)胞作用，逐漸減少活性介質(zhì)的釋放[11]。

2.3.2 脫敏方法 常見的脫敏治療方法有Scripps、Wong、Silberman、Rossini等方案[7]。①Scripps方案適用于AERD，從30 mg劑量起始，劑量序列依次為45、60、100、150、325、650 mg，給藥時(shí)間間隔為3 h，總耗時(shí)2～3 d，靶劑量400～650 mg。脫敏前使用白三烯類藥物預(yù)處理；②Wong方案適用于皮膚過敏者，從0.1 mg起始劑量開始，給藥間隔時(shí)間10～30 min，1～2 h達(dá)到81～325 mg靶劑量。脫敏前使用抗組胺藥物預(yù)處理；③Silberman方案適用于皮膚過敏者，從1 mg或5 mg劑量開始，給藥間隔時(shí)間為30 min，耗時(shí)180 min或210 min，達(dá)到75～100 mg的靶劑量，該方案在脫敏前24 h需要停用β受體阻滯劑，但對于冠心病阿司匹林過敏脫敏方案中不需要常規(guī)停用；④Rossini方案對AERD及皮膚過敏患者均使用，從1 mg起始劑量開始，給藥時(shí)間間隔為30～120 min，劑量序列依次為1、5、10、20、40、100 mg，總計(jì)耗時(shí)330 min，靶劑量75～100 mg，該方案不需要預(yù)處理[3]。以上方案中用于皮膚過敏者脫敏治療的主要是Wong方案和Silberman方案。2013年，White等[12]提出，對冠心病合并阿司匹林過敏者，脫敏目標(biāo)為迅速達(dá)到80 mg靶劑量。臨床藥師查閱大量文獻(xiàn)找出脫敏治療方案后，認(rèn)為Silberman方案更適合該患者，并為患者設(shè)定個(gè)體化脫敏治療方案。

3 結(jié)論

阿司匹林脫敏療法可以作為阿司匹林過敏患者的一種安全有效的策略。在此次脫敏治療過程中，臨床藥師協(xié)助醫(yī)生查閱相關(guān)文獻(xiàn)，對阿司匹林過敏患者的脫敏治療加以學(xué)習(xí)，為患者制定合理的個(gè)體化治療方案，確?；颊哂盟幇踩?，使臨床藥師能夠更好地發(fā)揮在醫(yī)療救治團(tuán)隊(duì)中的協(xié)同作用。

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