劉茜，周華，瞿惠燕，戎靖楓，沙琬婧，王佩，蔡婉

心腎綜合征（cardio-renal syndrome，CRS）最早于1951年提出，當(dāng)時(shí)僅指繼發(fā)于心力衰竭的腎功能不全［1］。2005年，荷蘭學(xué)者BONGARTZ等［2］研究表明，心力衰竭并發(fā)腎功能不全的發(fā)生率及患者病死率逐年升高，并闡述了其生理病理學(xué)特點(diǎn)。2008年，歐洲學(xué)者RONCO等［3］明確了CRS的概念，即心臟或腎臟中某個(gè)器官發(fā)生急性或慢性病變引起的另一臟器急性或慢性病變。2010年，改善全球腎臟病預(yù)后（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）和急性透析質(zhì)量（Acute Dialysis Quality Initiative，ADQI）指導(dǎo)組發(fā)表專(zhuān)家共識(shí)［4］，明確CRS概念為心臟和腎臟任意一個(gè)器官急性或慢性功能不全導(dǎo)致的另一器官急性或慢性損傷而引起的臨床綜合征，并根據(jù)其病理生理特點(diǎn)及病程長(zhǎng)短分為5個(gè)亞型：Ⅰ型為急性心腎綜合征（acute cardio-renal syndrome），即急性心功能障礙（如急性失代償性心力衰竭、急性冠脈綜合征）導(dǎo)致的急性腎損傷；Ⅱ型為慢性心腎綜合征（chronic cardiorenal syndrome），即慢性心功能障礙（如慢性心力衰竭、先天性心臟?。?dǎo)致的慢性腎損傷；Ⅲ型為急性腎心綜合征（acute reno-cardiac syndrome），即急性腎損傷（如急性腎小管壞死、急性腎小球疾?。?dǎo)致的急性心功能障礙；Ⅳ型為慢性腎心綜合征（chronic reno-cardiac syndrome），即慢性腎臟病（如慢性腎小球或間質(zhì)病變）導(dǎo)致的心功能障礙；Ⅴ型為繼發(fā)性心腎綜合征（secondary cardio-renal syndrome），即全身性疾?。ㄈ缒摱狙Y、糖尿?。?dǎo)致的心、腎功能同時(shí)發(fā)生障礙。

近10年來(lái)，大量流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，心血管疾病發(fā)病率、病死率升高與腎功能減退密切相關(guān)。美國(guó)急性失代償性心力衰竭國(guó)家注冊(cè)（Acute Decompensated Heart Failure National Registry，AD-HFNR)研究通過(guò)觀察10萬(wàn)例急性失代償心力衰竭患者發(fā)現(xiàn)，約30%的急性失代償心力衰竭患者伴有腎功能不全，約21%的急性失代償心力衰竭患者血肌酐（Scr）水平＞2.0 mg/dl［5］。研究表明，約63%的慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者存在 CRS［6］，而約40%的慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）患者因心血管疾病而死亡［7］。一項(xiàng)包括48 612例心力衰竭患者的OPTIMIZEHF研究表明，Scr水平是有效預(yù)測(cè)心力衰竭患者住院死亡的指標(biāo)，Scr 水平每增加0.3 mg/dl則心力衰竭患者住院病死率增加18%［8］。近年來(lái)，我國(guó)心血管疾病及CRS發(fā)病率逐年升高。本文主要綜述了CRS的發(fā)病機(jī)制及治療方法，以期為臨床有效診治CRS提供參考。

1 CRS的發(fā)病機(jī)制

CRS的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前較公認(rèn)的CRS發(fā)病機(jī)制主要包括交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）過(guò)度興奮、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensinaldosterone system，RAAS）過(guò)度激活、血流動(dòng)力學(xué)障礙、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、貧血及分子信號(hào)通路異常等。

1.1 SNS過(guò)度興奮 SNS興奮可使心肌收縮增強(qiáng)、心排血量增多、腎素分泌增加，對(duì)機(jī)體有一定的保護(hù)作用［9］，但SNS過(guò)度興奮則可導(dǎo)致心臟和腎臟損傷，主要表現(xiàn)為心臟β受體密度和敏感度降低、心肌細(xì)胞肥大、神經(jīng)肽Y釋放增多并造成血管內(nèi)膜增厚［10-11］，左心室功能損傷導(dǎo)致射血量減少及腎臟灌注不足，同時(shí)反射性引起交感神經(jīng)興奮和兒茶酚胺分泌增多，形成心、腎功能惡化的惡性循環(huán)［12］。

1.2 RAAS過(guò)度激活 心力衰竭患者由于心肌收縮力減弱、心輸出量減少而造成全身有效循環(huán)血量減少及腎臟血流灌注不足，繼而導(dǎo)致腎臟組織缺血、缺氧并反射性激活RAAS以增強(qiáng)血管收縮和水鈉重吸收，保護(hù)重要器官血流灌注，但長(zhǎng)期RAAS過(guò)度激活會(huì)導(dǎo)致腎素、血管緊張素及醛固酮持續(xù)分泌，易引起水鈉潴留、全身血管強(qiáng)烈收縮及腎小球?yàn)V過(guò)率降低，同時(shí)可引起炎性因子釋放增多、氧化應(yīng)激反應(yīng)及神經(jīng)激素活化［13-14］，最終導(dǎo)致心臟、腎臟結(jié)構(gòu)和功能損傷［15］，主要表現(xiàn)為不可逆的心肌重構(gòu)和腎臟纖維化。

1.3 血流動(dòng)力學(xué)障礙 目前，CRS的血流動(dòng)力學(xué)障礙機(jī)制有兩種假說(shuō)：（1）低血流灌注假說(shuō)：心功能不全患者由于射血分?jǐn)?shù)降低、心排血量減少而導(dǎo)致腎臟血流灌注不足，腎小球?yàn)V過(guò)壓、灌注壓及腎動(dòng)脈壓力降低，最終導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率降低［16-17］，而持續(xù)低濾過(guò)壓和低灌注壓會(huì)造成腎組織缺血、缺氧，腎細(xì)胞凋亡、壞死，最終引發(fā)腎功能不全。（2）高靜脈壓假說(shuō)：該學(xué)說(shuō)認(rèn)為靜脈壓力升高及靜脈淤血是導(dǎo)致CRS的主要原因［18］，心力衰竭患者由于水鈉潴留、心輸出量減少而導(dǎo)致心臟容量負(fù)荷增加、肺淤血及中心靜脈壓（central venous pressure，CVP）升高，繼而造成腎小球毛細(xì)血管床灌注梯度下降及腎功能減退［19］。多項(xiàng)研究證實(shí)，CVP升高幅度與腎功能損傷程度有關(guān)，CVP越高則腎功能越差，CVP升高可作為心血管疾病患者腎功能不全及死亡的預(yù)測(cè)指標(biāo)［20-21］。

1.4 炎性反應(yīng) 炎性反應(yīng)貫穿了心血管疾病、腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程［22］。心肌細(xì)胞損傷可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞聚集及炎性因子分泌、釋放增多，而炎性因子隨血液進(jìn)入腎臟可導(dǎo)致腎素分泌增加及全身應(yīng)激反應(yīng)。參與CRS發(fā)生發(fā)展的炎性因子主要包括C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、 白 介 素 1β（interleukin 1β，IL-1β）、白介素6（interleukin 6，IL-6）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）［23］，其中 CRP在慢性炎性反應(yīng)中的敏感性及特異性均較高，血清CRP水平降低與腎小球?yàn)V過(guò)率升高有關(guān)［24］；IL-1β過(guò)表達(dá)會(huì)誘導(dǎo)心肌纖維化；IL-6作為內(nèi)源性趨化因子，可通過(guò)增加心肌細(xì)胞心鈉肽基因表達(dá)而加重心力衰竭，其在Ⅰ型CRS的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用［25-26］；TNF-α屬多向性細(xì)胞因子，心力衰竭患者心肌TNF-α表達(dá)量是正常者7倍，并可誘導(dǎo)多種炎性因子進(jìn)一步聚集［27-28］，且血清TNF-α水平與CRS嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［29］。

1.5 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是指部分還原形態(tài)的活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）的生成量超過(guò)細(xì)胞內(nèi)源性解毒和/或清除能力的非穩(wěn)態(tài)狀態(tài)。線粒體是細(xì)胞內(nèi)ROS的主要來(lái)源，ROS過(guò)度激活可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)線粒體消耗增多及線粒體功能減弱，造成細(xì)胞氧供減少，最終引發(fā)心臟和腎臟損傷［30］。此外，過(guò)度的氧化應(yīng)激還可使一氧化氮（nitric oxide，NO）失活、生物利用度降低，而NO是細(xì)胞內(nèi)信使分子及血管活性物質(zhì)，在機(jī)體生理、病理調(diào)節(jié)及血管內(nèi)皮修復(fù)、血管舒張調(diào)節(jié)方面具有重要作用。研究表明，RAAS激活、SNS興奮性增強(qiáng)及炎性反應(yīng)可導(dǎo)致心功能不全和/或腎功能不全患者氧化應(yīng)激損傷［31］；心臟和腎臟含有大量線粒體，NO、R0S失衡可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙和線粒體DNA損傷，進(jìn)而導(dǎo)致CRS進(jìn)展［32-33］。

1.6 貧血 CRS患者貧血發(fā)生率較高，而約2/3的貧血是由CKD引起的［34］。一項(xiàng)縱向研究表明，非貧血CHF患者第1年貧血發(fā)生率為14.2%，第5年則為25.5%，且CHF嚴(yán)重程度與貧血發(fā)生率有關(guān)［35］。促紅細(xì)胞生成素（erythropointin，EPO）具有促紅細(xì)胞生成作用，成年人EPO主要由腎臟分泌，CRS患者貧血主要與EPO生成不足并導(dǎo)致紅細(xì)胞前體合成障礙有關(guān)［36］。貧血、CKD、CHF同時(shí)發(fā)生又稱(chēng)為心腎貧血綜合征，三者互為因果，相互影響，可形成惡性循環(huán)，因此積極治療貧血有助于延緩CKD和CHF進(jìn)展［37］。

1.7 分子信號(hào)通路異常 目前，關(guān)于CRS患者分子信號(hào)通路異常的研究報(bào)道較多，常見(jiàn)的分子信號(hào)通路有3條：（1）MAPK家族信號(hào)通路：主要包括p38、JNK、ERK5和ERK1/2，該通路激活后主要參與心肌肥厚、心肌細(xì)胞凋亡、腎臟纖維化和腎小球硬化等［38-39］；（2）ROCK信號(hào)通路：該通路可介導(dǎo)心肌細(xì)胞黏附、凋亡及肌動(dòng)蛋白骨架形成，參與血管內(nèi)皮調(diào)節(jié)及心肌纖維化形成［40］；（3）Notch信號(hào)通路：該通路具有抑制心肌纖維化、修復(fù)心肌缺血損傷、參與調(diào)節(jié)心臟內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡等作用［41］，同時(shí)Notch2/hes-1信號(hào)通路還參與了腎臟缺血-再灌注損傷。

2 CRS的治療方法

CRS的主要治療原則為改善心功能、腎功能及防治并發(fā)癥，主要治療方法包括藥物治療〔正性肌力和血管活性藥物、神經(jīng)激素拮抗劑、利尿劑和重組人促紅細(xì)胞生成素重組人促紅細(xì)胞生成素（recombinant human erythrop-oietin，Rh-EPO）等〕和超濾治療。

2.1 藥物治療

2.1.1 正性肌力和血管活性藥物 正性肌力藥物應(yīng)用歷史悠久，主要用于治療CHF和心源性休克，臨床常用的正性肌力藥物包括磷酸二酯酶抑制劑、洋地黃類(lèi)制劑、鈣離子增敏劑、硝酸酯類(lèi)藥物和多巴胺受體激動(dòng)劑等，CRS患者采用正性肌力藥物進(jìn)行治療時(shí)應(yīng)根據(jù)腎功能調(diào)整劑量。研究表明，小劑量多巴胺受體激動(dòng)劑能擴(kuò)張腎血管、增加腎臟血流，可有效改善失代償性心力衰竭合并腎功能不全患者的臨床癥狀［42］，但也研究表明，小劑量多巴胺對(duì)于治療或預(yù)防急性腎功能損傷并無(wú)益［43］。短時(shí)間內(nèi)應(yīng)用正性肌力藥物能通過(guò)增強(qiáng)心肌收縮力而改善心力衰竭患者臨床癥狀和生活質(zhì)量，但長(zhǎng)期應(yīng)用并不能降低患者病死率。重組人腦利鈉肽（rh-BNP）是人工合成的基因重組人B型利鈉肽，具有擴(kuò)張血管、利尿和抑制RAAS等作用，已用于CRS的臨床治療［44］，但有研究表明rh-BNP并不能阻止急性腎功能進(jìn)一步惡化，反而可能引發(fā)低血壓［45］。

2.1.2 神經(jīng)激素拮抗劑 《2016歐美心力衰竭指南》推薦使用包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和β-受體阻滯劑在內(nèi)的神經(jīng)激素拮抗劑治療CRS［46］。RAAS過(guò)度激活在CRS發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中具有重要作用，因此阻斷RAAS是治療CRS的重要靶點(diǎn)之一。大量臨床研究證實(shí)，ACEI和ARB可有效抑制心肌重構(gòu)，降低尿蛋白含量，在急性心力衰竭、CHF、腎衰竭的治療中發(fā)揮著重要作用，但對(duì)于伴有高鉀血癥或腎功能惡化風(fēng)險(xiǎn)的CKD患者，應(yīng)用RAAS拮抗劑期間應(yīng)注意監(jiān)測(cè)電解質(zhì)和腎功能。β-受體阻滯劑作為心力衰竭治療的“金三角”之一，具有減慢心率、降低心肌氧耗和降壓等作用，但其主要被推薦用于治療CHF，急性心力衰竭患者應(yīng)避免使用。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧性研究表明，β-受體阻滯劑可有效降低CHF、CKD患者全因死亡率和心因性死亡率［47］。

2.1.3 利尿劑 利尿劑主要通過(guò)排出體內(nèi)潴留液體、減輕心臟負(fù)荷而改善心力衰竭患者心功能，是CRS伴容量超負(fù)荷患者的主要治療藥物。目前，臨床常用的利尿劑包括噻嗪類(lèi)利尿劑、袢利尿劑和保鉀利尿劑。研究表明，盡管CRS患者存在腎功能惡化風(fēng)險(xiǎn)，但積極采用利尿劑治療者生存率（約為80%）明顯高于未積極采用利尿劑治療者（約為70%）［48］；袢利尿劑聯(lián)合多巴胺持續(xù)微量泵注射治療CRS的臨床療效較好［49］，但長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用噻嗪類(lèi)利尿劑或袢利尿劑可產(chǎn)生利尿劑抵抗，且過(guò)度利尿會(huì)減少循環(huán)血量，導(dǎo)致組織灌注不足并加重腎功能損傷。

2.1.4 Rh-EPO EPO是由腎臟分泌的一種糖蛋白，主要通過(guò)作用于骨髓造血細(xì)胞而促進(jìn)紅細(xì)胞生成，還可促進(jìn)血管新生、抗氧化應(yīng)激、減少心肌細(xì)胞凋亡等，具有一定的心臟保護(hù)作用［50］。Rh-EPO于1989年經(jīng)美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，主要用于治療慢性腎衰竭等引起的貧血［51］。貧血是導(dǎo)致CRS加重的重要原因，Rh-EPO可有效糾正貧血，改善CRS患者心、腎功能。

2.1.5 其他 前列地爾具有擴(kuò)張微血管、增加組織灌注、減輕炎性反應(yīng)和改善血管內(nèi)皮功能等作用。研究表明，前列地爾能有效改善CRS患者心功能，增加腎臟血流，具有一定的心腎保護(hù)作用［52］。復(fù)合輔酶具有改善心肌能量代謝、減輕氧化應(yīng)激等作用，可提高CRS患者心臟射血分?jǐn)?shù)、降低腦利鈉肽（BNP）和肌酐（Cr）水平、增加尿量［53］。左卡尼汀具有穩(wěn)定細(xì)胞膜、改善缺血心肌能量代謝等作用，近年來(lái)其在臨床上的應(yīng)用日漸增多，可有效改善CRS患者心功能［54］。托伐普坦是一種選擇性血管加壓素2受體拮抗劑，目前主要用于治療心力衰竭及抗利尿激素分泌異常綜合征伴低鈉血癥，可用于治療對(duì)常規(guī)利尿劑不耐受的CRS患者。

2.2 超濾治療 近年來(lái)，超濾治療在失代償性心力衰竭和腎功能不全治療中發(fā)揮重要作用。研究表明，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用腎臟替代療法可有效排出體內(nèi)多余水分、增加腎臟血流灌注、清除氧自由基等內(nèi)毒素，有利于改善CRS患者心腎功能［55］。有學(xué)者通過(guò)比較不同血液凈化方式治療CRS的效果發(fā)現(xiàn)，間斷性血液透析、床旁間斷性靜脈-靜脈血液濾過(guò)能有效改善CRS患者心腎功能，但后者臨床療效更好、安全性更高［56］；與常規(guī)血液透析相比，雜合式腎臟替代治療（即延長(zhǎng)、持續(xù)、緩慢、低效和低流量日間血液凈化）難治性CRS 的療效更佳［57］。

3 小結(jié)與展望

自CRS首次提出至今已過(guò)去66年，期間明確了CRS的定義、分型、發(fā)病機(jī)制和治療方法等，但CRS涉及心、腎兩個(gè)具有復(fù)雜功能的臟器，且兩者間會(huì)相互影響，因此CRS的確切發(fā)病機(jī)制、最佳治療方法仍存在一些爭(zhēng)議和疑難點(diǎn)，而隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程加劇及CRS發(fā)病率、病死率逐年升高，如何規(guī)范、安全、有效的治療CRS已成為臨床面臨的挑戰(zhàn)之一。臨床需結(jié)合相關(guān)專(zhuān)家共識(shí)制定臨床指南、制作風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具、進(jìn)行大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)調(diào)查等以加強(qiáng)CRS的管理，更好地防治CRS。

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