陳 楠

生物制劑，如抗體、酶和激素等，已廣泛應(yīng)用于腫瘤、自身免疫性疾病等。其中單克隆抗體為代表的生物制劑在臨床應(yīng)用已成為治療疾病的重大突破，而在應(yīng)用過(guò)程中需重視其對(duì)腎臟的損害。

靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及其受體(VEGFR)的藥物

該類(lèi)藥物腎損傷主要表現(xiàn)為高血壓和不同程度的蛋白尿。腎損傷病理改變包括內(nèi)皮增生、小球硬化，透明變性，系膜增生性腎小球腎炎，冷球蛋白血癥腎小球腎炎，毛細(xì)血管外增生性腎小球腎炎、免疫復(fù)合物介導(dǎo)的局灶腎小球腎炎、血栓性微血管病(TMA)等。蛋白尿，可能與高血壓所致腎小球內(nèi)壓力增高有關(guān)，但蛋白尿和高血壓兩者之間的關(guān)聯(lián)尚不明確；嚴(yán)重蛋白尿會(huì)導(dǎo)致腎功能損害、增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，需要及時(shí)終止腫瘤治療，目前沒(méi)有針對(duì)靶向VEGF/VEGFR的藥物所致蛋白尿的治療指南，但建議每個(gè)療程治療前檢測(cè)尿蛋白、腎功能，可經(jīng)驗(yàn)性使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類(lèi)藥物。

靶向治療前充分控制既有的高血壓。在治療起始階段即應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓，有明確心血管病史如心衰、冠心病等患者應(yīng)慎用該類(lèi)藥物，尤其N(xiāo)YHA分期Ⅲ或Ⅳ級(jí)心衰患者不應(yīng)使用此藥。根據(jù)英國(guó)哥倫比亞癌癥中心對(duì)于貝伐珠單抗相關(guān)高血壓的治療建議，一線治療藥物為噻嗪類(lèi)利尿劑，ACEI/ARB為二線藥物，β受體阻滯劑奈必洛爾(nebivolol)具有一氧化氮(NO)介導(dǎo)的血管舒張功能，可用于此類(lèi)患者。

靶向VEGF/VEGFR的藥物相關(guān)TMA常表現(xiàn)為新發(fā)的高血壓或原有高血壓加重、急性腎損傷(AKI)或慢性腎臟病(CKD)、腎臟微血管栓塞病理改變，與細(xì)胞毒類(lèi)藥物相關(guān)TMA相比，臨床特征可能不典型，進(jìn)程和預(yù)后相對(duì)較好，主要治療措施包括停用相關(guān)藥物、血漿置換、激素、抗血小板藥物、透析、免疫抑制劑(如美羅華、依庫(kù)珠單抗等)。少數(shù)靶向VEGF/VEGFR的藥物可引起低磷血癥、低鈣血癥、低鈉血癥等。

在一項(xiàng)包含各種靶向VEGF/VEGFR的藥物Meta分析中，蛋白尿發(fā)生率18.7%，其中大量蛋白尿發(fā)生率2.4%，與對(duì)照組相比，使用靶向VEGF/VEGFR藥物治療者發(fā)生蛋白尿OR值為2.92。

貝伐單抗Meta分析提示，接受低劑量貝伐單抗治療者蛋白尿發(fā)生率21%～41%，高劑量治療者發(fā)生率22%～63%；合并使用貝伐單抗患者與單純使用化療者相較，發(fā)生蛋白尿和腎病綜合征的相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)分別為4.79和7.78；在一項(xiàng)包含20項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究(12 268例)Meta分析中，各級(jí)別高血壓發(fā)生率23.6%(3～4級(jí)為7.9%)，與對(duì)照組比較，使用貝伐單抗發(fā)生高血壓的RR為5.28。

舒尼替尼Meta分析提示，高血壓發(fā)生率21.6%，重度高血壓6.8%，腎功能不全在腎細(xì)胞癌患者中發(fā)生率65.6%，在胃腸道腫瘤中發(fā)生率為12.4%。

治療前即存在CKD或糖尿病腎病患者在應(yīng)用靶向VEGF/VEGFR藥物后發(fā)生尿蛋白和高血壓風(fēng)險(xiǎn)更高，藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示其清除并不受肌酐清除率的影響，輕中度CKD患者使用該類(lèi)藥物的起始劑量不需要調(diào)整，雖然在嚴(yán)重腎損害(肌酐清除率<30 ml/min)，也不需要調(diào)整劑量，但用藥時(shí)仍需注意，需要定期監(jiān)測(cè)腎功能、蛋白尿，在出現(xiàn)難控制高血壓和發(fā)生腎病綜合征時(shí)，須中止抗腫瘤治療。

作用于表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)家族的藥物

該類(lèi)藥物包括EGFR受體酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(Gefitinib)，針對(duì)EGFR細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的人鼠嵌合IgG單克隆抗體西妥昔單抗(cetuximab)，作用于HER-2/c-ErbB2的單克隆抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)等。厄洛替尼(Erlotinib)的常見(jiàn)副作用包括皮膚潮紅、疲乏和腹瀉，無(wú)腎毒性的報(bào)道。Gefitinib的副作用與Erlotinib相似，但有報(bào)道2例應(yīng)用Gefitinib后出現(xiàn)腎病綜合征和小管間質(zhì)性腎炎。塞圖西卜(Cetuximab)尚無(wú)腎毒性(包括蛋白尿、高血壓或腎功能不全)的報(bào)道。trastuzumab的Ⅰ期和Ⅲ期的臨床研究中尚未發(fā)現(xiàn)顯著的腎毒性。其他的HER-2抑制劑尚未見(jiàn)腎毒性的報(bào)道。

腫瘤壞死因子α(TNF-α)拮抗劑

目前常用的TNF-α拮抗劑有英夫利昔單抗(infliximab,IFX)、阿達(dá)木單抗(adalimumab,ADA)、依那西普(etanercept,ETN)、戈利木單抗(golimumab,GLM)和塞妥珠單抗(certolizumab，CZP)。其臨床應(yīng)用中有個(gè)例報(bào)道出現(xiàn)腎臟損傷。1例患者IFX后出現(xiàn)AKI、腎病綜合征，經(jīng)美羅華治療好轉(zhuǎn)。1例25歲女性克羅恩病患者，IFX后出現(xiàn)小管間質(zhì)性腎炎(TIN)，口服激素后好轉(zhuǎn)，重新單抗后再次TIN。另應(yīng)用IFX后出現(xiàn)左腎動(dòng)脈狹窄、腎功能異常及膜性腎病的報(bào)道。

其他生物制劑

人/鼠嵌合抗CD20的單克隆抗體利妥昔單抗(Rituximab,RTX)在多數(shù)免疫相關(guān)腎臟損害治療中是有效且安全的， 其不良反應(yīng)常見(jiàn)于輸注過(guò)程中， 主要表現(xiàn)為過(guò)敏樣反應(yīng)，如支氣管痙攣出現(xiàn)哮鳴音、皮疹、低血壓等，從遠(yuǎn)期觀察來(lái)看，利妥昔單抗使用后可能出現(xiàn)的不良事件大致分為感染性與非感染性。感染以呼吸道最多見(jiàn)，其次為消化道，病原體以病毒或細(xì)菌多見(jiàn)。非感染性不良反應(yīng)有淋巴細(xì)胞減少、癲癇、腫瘤等。目前尚未見(jiàn)其直接與腎毒性相關(guān)的報(bào)道。

依庫(kù)珠單抗系重組人抗補(bǔ)體 C5 單克隆抗體，除已成功應(yīng)用于治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)外，其在治療補(bǔ)體相關(guān)性腎臟疾病方面得到越來(lái)越多的應(yīng)用，如非典型溶血尿毒綜合征(atypical HUS， aHUS)、膜增生性腎小球腎炎和 C3 腎病。在一項(xiàng)依庫(kù)珠單抗治療195例PNH的研究中，隨訪66個(gè)月，其中CKD患者腎功能改善、惡化或無(wú)變化比例在6個(gè)月時(shí)分別為25.4%,6.1%和68.5%，在36月時(shí)分別為 44.8%,6.9%和48.3%。總體上，腎功能改善患者遠(yuǎn)多于腎功能惡化者。