禹雪,柳志紅,羅勤,趙智慧,趙青
鐵是人體必需微量元素之一,含鐵蛋白通過多種途徑參與維持人體正常生理功能,包括氧運(yùn)輸、線粒體呼吸、中間代謝、DNA合成及修復(fù)等,因此缺鐵能從多個(gè)方面影響人體正常功能或參與疾病的發(fā)生發(fā)展[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)數(shù)據(jù)顯示,全球范圍內(nèi)缺鐵人口數(shù)量約為40億,其中一半合并貧血,尤其以慢性疾病患者常見[2]。關(guān)于缺鐵的早期研究發(fā)現(xiàn),不管有無貧血,缺鐵與慢性心力衰竭患者預(yù)后相關(guān),靜脈內(nèi)補(bǔ)鐵治療能有效改善慢性心力衰竭患者運(yùn)動(dòng)耐量、提高存活率[3]。
肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension,PH)是一種臨床轉(zhuǎn)歸及預(yù)后極差的慢性致死性疾病,近年研究表明,缺鐵在動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension,PAH)較常見,缺鐵可導(dǎo)致PAH患者運(yùn)動(dòng)耐量降低、預(yù)后不良[4]。本文綜述了鐵穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)機(jī)制、缺鐵及補(bǔ)鐵治療對(duì)PAH患者的影響,旨在為PAH患者的有效補(bǔ)鐵治療提供參考。
PH是一種由多種原因引起的病理生理綜合征,以肺血管重塑導(dǎo)致肺血管阻力(pulmonary vascular resistance,PVR)持續(xù)升高、右心室后負(fù)荷增加導(dǎo)致右心衰竭為主要特征,預(yù)后極差[5]。PH缺乏特異性臨床表現(xiàn),早期診斷較困難,經(jīng)超聲心動(dòng)圖檢測(cè)右房室瓣峰值反流速度估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓可作為PH初步篩選手段,但存在高估或低估肺動(dòng)脈壓的可能[6]。右心導(dǎo)管檢查是目前臨床診斷PH的“金標(biāo)準(zhǔn)”,靜息狀態(tài)下右心導(dǎo)管測(cè)得平均肺動(dòng)脈壓≥25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)則定義為PH。
2015年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)發(fā)布的PH診療指南[7]中將PH分為5類,分別為PAH、左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓、肺疾病或低氧相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓、慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(CTEPH)及原因未明的多種因素導(dǎo)致的PH,其中以PAH較常見,包括特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(IPAH)、遺傳性肺動(dòng)脈高壓(HPAH)、先天性心臟病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓(CHD-PAH)、結(jié)締組織疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓(CTD-PAH)等。
鐵穩(wěn)態(tài)對(duì)于維持機(jī)體各器官正常功能具有重要作用,生理狀態(tài)下機(jī)體通過調(diào)節(jié)鐵的攝入、循環(huán)利用、鐵轉(zhuǎn)運(yùn)、鐵儲(chǔ)存而維持鐵穩(wěn)態(tài),缺鐵或鐵負(fù)荷過重均會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生一定損傷[8-9]。正常人體鐵含量約為4 g[10],食物是主要的外源性鐵來源,大部分鐵在十二指腸和空腸上段腸上皮細(xì)胞頂端膜以Fe2+形式吸收,繼而通過基底膜上鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白將腸道吸收的Fe2+轉(zhuǎn)出細(xì)胞外,并在銅藍(lán)蛋白作用下被氧化為Fe3+[11-12]。轉(zhuǎn)鐵蛋白(TF)含有與Fe3+具有高度親和力的兩個(gè)位點(diǎn),而與TF結(jié)合的Fe3+稱為血清鐵[13],因此腸上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)出的Fe2+最終以血清鐵的形式進(jìn)入體循環(huán)進(jìn)行合成利用及貯存。正常認(rèn)為每天新生約2×1011個(gè)紅細(xì)胞,平均壽命為120 d,而約有65%的鐵用于紅細(xì)胞生成[14];血清鐵與紅細(xì)胞表面轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1(TFR1)結(jié)合后以內(nèi)吞形式進(jìn)入紅細(xì)胞,繼而參與血紅蛋白的合成[15]。研究表明,人體每天飲食來源的鐵攝入量為1~2 mg,并經(jīng)由上皮細(xì)胞代謝、頭發(fā)脫落、月經(jīng)、汗液等丟失殆盡,因此通過飲食攝入的鐵并不能滿足紅細(xì)胞生成對(duì)鐵的需求量(20~25 mg),鐵的回收利用就顯得尤為重要[16-17]。肝、脾中單核-巨噬細(xì)胞通過吞噬衰老紅細(xì)胞而將鐵從含鐵血紅素中釋放處理,繼而進(jìn)行循環(huán)利用[18],如合成血紅蛋白、肌紅蛋白等;此外,還有一小部分以鐵蛋白的形式貯存于細(xì)胞內(nèi)[19],機(jī)體缺鐵時(shí),細(xì)胞內(nèi)貯存鐵能再次進(jìn)入循環(huán)利用以維持機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)。
臨床上常用的鐵代謝指標(biāo)包括TF、血清鐵、不飽和鐵結(jié)合力、總鐵結(jié)合力、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)、鐵蛋白,其中TF負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)鐵,血清鐵是指與TF結(jié)合的Fe3+,不飽和鐵結(jié)合力指未與Fe3+結(jié)合的TF對(duì)外源性鐵的結(jié)合能力,血清鐵與不飽和鐵結(jié)合力合稱為總鐵結(jié)合力,血清鐵占總鐵結(jié)合力的百分比即為TSAT,鐵蛋白可反映細(xì)胞鐵貯存量,但也有很少一部分鐵蛋白存在于血清中[20]。研究表明,機(jī)體缺鐵時(shí)血清鐵、TSAT、鐵蛋白降低,TF、不飽和鐵結(jié)合力、總鐵結(jié)合力升高,而由于血清鐵和鐵蛋白易受多種因素影響,因此臨床多將不易受炎癥及慢性疾病影響的TSAT和TF作為機(jī)體鐵代謝的參考指標(biāo)[21]。
鐵調(diào)素是由肝臟分泌的鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)因子,在調(diào)節(jié)機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)中具有關(guān)鍵作用[22]。研究表明,鐵調(diào)素主要通過與哺乳動(dòng)物細(xì)胞唯一的鐵輸出蛋白—鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合而使其內(nèi)化、降解,但高水平的鐵調(diào)素可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鐵轉(zhuǎn)出功能損傷并引發(fā)一系列不良后果[23]:首先,腸道吸收的鐵不能進(jìn)入循環(huán)利用,導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞中的鐵隨糞便而流失;其次,肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白降解導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)貯存鐵不能進(jìn)入循環(huán)利用,可造成血清鐵降低及細(xì)胞內(nèi)鐵超負(fù)荷,繼而引起過氧化反應(yīng)等。生理?xiàng)l件下,鐵調(diào)素通過抑制腸道吸收鐵及細(xì)胞中貯存鐵的釋放而降低血清鐵水平,其表達(dá)水平與血清鐵含量、細(xì)胞中鐵貯存量、紅細(xì)胞生成、炎癥及低氧等有關(guān)[24],缺鐵、紅細(xì)胞生成增加及低氧均可抑制鐵調(diào)素的表達(dá),通過增加腸道鐵吸收和貯存鐵的釋放而增加血清鐵水平,而鐵過多、炎癥則可促進(jìn)鐵調(diào)素的表達(dá)[25]。
研究表明,PAH患者缺鐵發(fā)生率較高,2015年歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲呼吸病學(xué)會(huì)(ESC/ERS)發(fā)布的PH診療指南[7]首次提出對(duì)缺鐵的PAH患者進(jìn)行鐵替代治療,此后補(bǔ)鐵治療逐漸應(yīng)用于PAH患者。
RUITER等[26]進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果顯示,IPAH患者缺鐵發(fā)生率約為43%(30/70),鐵代謝指標(biāo)與6分鐘步行距離、右心導(dǎo)管所測(cè)的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)相關(guān),缺鐵的IPAH患者6分鐘步行距離〔(390±138)m〕明顯短于非缺鐵的IPAH患者〔(460±143)m〕(P<0.05);18例缺鐵的IPAH患者采用口服鐵劑治療4周后僅有8例患者鐵蛋白輕度升高,研究者分析認(rèn)為,升高的鐵調(diào)素降低了IPAH患者腸道鐵吸收率,因而口服鐵劑治療效果不明顯。SOON等[4]進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果顯示,絕經(jīng)前女性IPAH患者缺鐵發(fā)生率(50%)高于CTEPH患者(8%)(P<0.05),絕經(jīng)后女性IPAH患者缺鐵發(fā)病率(14%)高于CTEPH患者(6%)(P=0.16),男性IPAH患者缺鐵發(fā)生率(28%)高于CTEPH患者(2%)(P=0.002),表明IPAH患者缺鐵發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較CTEPH患者高;HPAH患者缺鐵發(fā)生率約為60%。RHODES等[27]研究結(jié)果顯示,IPAH患者缺鐵發(fā)生率約為63%(62/98),且缺鐵與IPAH嚴(yán)重程度和預(yù)后有關(guān)。RUITER等[28]研究結(jié)果顯示,發(fā)生PAH的系統(tǒng)性硬化癥患者缺鐵發(fā)生率(46.1%)高于未發(fā)生PAH者(16.4%)(P<0.001),6分鐘步行距離短于未發(fā)生PAH者,心肺運(yùn)動(dòng)峰值功率低于未發(fā)生PAH者(P<0.01),提示發(fā)生PAH的系統(tǒng)性硬化癥患者缺鐵發(fā)生率較高,運(yùn)動(dòng)耐量降低伴缺鐵者運(yùn)動(dòng)耐量進(jìn)一步降低;發(fā)生PAH的系統(tǒng)性硬化癥患者中伴缺鐵者4年生存率低于不伴缺鐵者〔HR=0.34,95%CI(0.14,0.82),P<0.05〕,提示發(fā)生PAH并伴缺鐵的系統(tǒng)性硬化癥患者存活率較低。RUITER等[28]研究還發(fā)現(xiàn),IPAH患者血液循環(huán)中鐵調(diào)素水平明顯升高,與RUITER等[26]研究結(jié)果一致。
目前,是PAH導(dǎo)致缺鐵的發(fā)生還是缺鐵參與了PH的發(fā)生發(fā)展尚不明確。研究表明,PAH可通過多種旁路上調(diào)鐵調(diào)素的表達(dá),進(jìn)而導(dǎo)致缺鐵[29];骨形成蛋白-6/蠕蟲果蠅母抗同源蛋白(BMP-6/SMAD)信號(hào)通路在調(diào)節(jié)鐵調(diào)素表達(dá)方面具有重要作用,BMP-6基因突變或敲除該基因可導(dǎo)致鐵調(diào)素缺乏和血色素沉著?。?0];約70%的HPAH患者、20%的IPAH患者存在骨形成蛋白受體-2基因突變,繼而導(dǎo)致骨形成蛋白受體-2表達(dá)降低并通過某種未知旁路增強(qiáng)BMP-6/SMAD信號(hào)通路,誘導(dǎo)鐵調(diào)素的表達(dá)[31-32],這在一定程度上可以解釋PAH患者的缺鐵機(jī)制。此外,PAH患者的慢性炎性狀態(tài)還可導(dǎo)致血漿白介素6(IL-6)水平升高,并通過IL-6/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活轉(zhuǎn)錄因子3(STAT-3)通路誘導(dǎo)鐵調(diào)素的表達(dá)[33-34]。
大量臨床試驗(yàn)表明,補(bǔ)鐵治療可有效改善慢性心力衰竭伴缺鐵患者運(yùn)動(dòng)耐量、心功能及預(yù)后[35-36],但目前關(guān)于補(bǔ)鐵治療對(duì)PAH患者的影響研究報(bào)道尚不多見。VIETHEN等[37]進(jìn)行的一項(xiàng)開放性非隨機(jī)非對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,20例伴缺鐵的PAH患者經(jīng)靜脈補(bǔ)鐵治療2個(gè)月后缺鐵狀況明顯改善,血清鐵水平由(5.7±0.4)μmol/L升高到(11.1±1.1)μmol/L,TSAT由(7.5±0.7)%升高到(19.3±2.3)%,鐵蛋白含量由(29.3±6.3)μg/L升高到(145.2±25.4)μg/L,6分鐘步行距離由(346.5±28.3)m升高到(374.0±25.5)m(P<0.05);20例不伴缺鐵的PAH患者未給予靜脈補(bǔ)鐵治療,2個(gè)月后6分鐘步行距離為(389.9±25.3)m,與治療前的(379.6±26.2)m相比無明顯差異(P>0.05),表明合理的補(bǔ)鐵治療能有效改善伴缺鐵的PAH患者缺鐵狀況及運(yùn)動(dòng)耐量。
HOWARD等[38]進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、交叉臨床試驗(yàn)將60例IPAH患者按照1:1比例進(jìn)行隨機(jī)分配,分別接受12周的鐵劑羧甲基三氧化二鐵注射液和安慰劑治療,之后兩組進(jìn)行交叉試驗(yàn),結(jié)果顯示治療12周后采用鐵劑羧甲基三氧化二鐵注射液治療的患者右心導(dǎo)管測(cè)得的肺血管阻力明顯降低,表明鐵劑羧甲基三氧化二鐵注射液可在一定程度上降低IPAH患者肺血管阻力,但仍需進(jìn)一步行Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)。
鐵穩(wěn)態(tài)對(duì)于維持機(jī)體正常生理功能具有重要作用,缺鐵在PAH患者中較常見,且缺鐵與PAH患者運(yùn)動(dòng)耐量下降、病情嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān);鐵調(diào)素作為鐵穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子參與了缺鐵的發(fā)生,補(bǔ)鐵治療可改善PAH患者運(yùn)動(dòng)耐量、心功能及預(yù)后,但目前關(guān)于補(bǔ)鐵治療對(duì)PAH患者影響的文獻(xiàn)報(bào)道較少,且缺乏PAH患者補(bǔ)鐵治療安全性的相關(guān)研究,有待于今后進(jìn)一步深入研究。