張 寧，李獻(xiàn)玉

［作者單位］453000河南新鄉(xiāng)，原解放軍371醫(yī)院（張寧，李獻(xiàn)玉）

重癥感染病死率高達(dá)30%～70%，盡管抗生素以及復(fù)蘇治療近年來取得了長足的進(jìn)步，但仍然是導(dǎo)致患者死亡的重要原因，早期診斷和治療對降低重癥感染的病死率具有重要意義。筆者所在醫(yī)院臨床藥師參與1例重癥感染患者的藥物治療監(jiān)護(hù)，現(xiàn)分析報(bào)告如下，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 病例資料

患者，男，47 歲，身高 180 cm，體重 90 kg，4 d前受涼后出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱，下午為主，體溫最高39.5℃，伴胸悶，咳嗽、咳白色黏痰，難以咳出，在當(dāng)?shù)卦\所按“上呼吸道感染”給予對癥治療，效果差。11月18日凌晨，患者體溫40.5℃，急診來院，查血常規(guī)：PLT 29×109//L，給予退熱、抗感染（頭孢哌酮他唑巴坦）等對癥支持治療，胸悶逐漸加重，并出現(xiàn)頑固性低氧血癥、肝腎功及血凝指標(biāo)異常，提示多系統(tǒng)受累，于11月18日下午轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科。

入科查體：T 39.0℃ ，P 131次/min，R 47次/min，BP 130/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，多巴胺維持），SPO292%。端坐位呼吸，不可耐受。兩肺呼吸音粗，可聞及哮鳴音及水泡音。

輔助檢查：胸部CT示：兩肺多發(fā)斑片狀異常密度影，考慮炎性改變。血常規(guī)：WBC 6.69×109/L、N%86.9%、PLT 8×109/L；CRP 125.67 mg/l。 抗 O 及類風(fēng)濕因子陰性。

該患者既往病史無特殊，吸煙10余年（30支/d）。長期從事糧食收購工作。

入院診斷：（1）重癥肺炎；（2）感染性休克；（3）急性呼吸窘迫綜合征；（4）多臟器功能障礙綜合征；（5）凝血功能障礙；（6）全身炎癥反應(yīng)綜合征。

2 主要治療經(jīng)過

患者診斷為重癥肺炎，病原菌不明，經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用美羅培南（1.0 g，1 次/8 h）聯(lián)合莫西沙星（400 mg，1次/d）靜脈滴注抗感染治療，用藥前留取血培養(yǎng)及痰培養(yǎng)標(biāo)本，同時(shí)給予機(jī)械通氣等對癥支持治療。11月19日，患者少尿，腎功能Cr 179 μmol/L、BUN 17.15 mmol/L，肝功能 AST 2823 U/L、ALT 1288 U/L；WBC 22.01 ×109/L、N%84.4% 、PLT 7 ×109/L；PCT＞50 ng/ml；大便檢出少量霉菌，肥大+外斐氏試驗(yàn)陰性，下午考慮存在真菌感染可能，加用伏立康唑（第 1 個(gè) 24 h 0.6 g，1 次/12 h，之后 0.4 g，1 次/12 h）靜脈滴注，同時(shí)給予利奈唑胺0.6 g，1次/12 h靜脈滴注，并連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）。藥師建議CRRT治療時(shí)，將美羅培南劑量調(diào)整為1.0g，1次/12h靜脈滴注，未采納［1］。22日，痰培養(yǎng)未見細(xì)菌生長。23日， 體溫較前下降，WBC 25.71×109/L、N%81.8%、PLT 62×109/L；PCT 25.04 ng/ml；CRP 30.39 mg/l，抗感染治療有效。25日，患者體溫恢復(fù)正常，初次送檢血培養(yǎng)出光滑念珠菌，對氟康唑及伏立康唑均敏感。再次送檢血培養(yǎng)未見細(xì)菌生長。確定真菌血癥診斷，藥師建議停用莫西沙星及利奈唑胺，醫(yī)師考慮現(xiàn)在患者病情仍危重，暫不停用。26日，患者白細(xì)胞繼續(xù)較前下降 WBC 16.94×109/L，PCT 12.07 ng/ml，肝腎功及凝血功能均較前好轉(zhuǎn)。27日，患者尿量正常，停用CRRT，復(fù)查胸部 CT：雙側(cè)肺炎，較2017－11－18上次CT所見好轉(zhuǎn)。12月2日，患者體溫再次升高， 最高 38.5℃，WBC 15.99×109/L、N%84.7%、PLT 132×109/L；PCT 11.59 ng/ml，且患者近日存在持續(xù)的代謝性酸中毒，并兩次痰培養(yǎng)及血培養(yǎng)出泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌，藥敏結(jié)果一致，均對美羅培南、亞胺培南耐藥（MIC＞16），對頭孢哌酮舒巴坦及米諾環(huán)素中介，僅對復(fù)方新諾明及多黏菌素敏感。藥師考慮繼發(fā)多耐鮑曼不動(dòng)桿菌感染不能排除，治療上建議停用莫西沙星，加用頭孢哌酮舒巴坦（1∶1，4.0 g/8 h），同時(shí)，美羅培南使用微量泵延長滴注時(shí)間至3 h，意見采納。再次建議停用利奈唑胺，未采納。6日，患者體溫及血常規(guī)白細(xì)胞恢復(fù)正常，PCT 7.71 ng/ml較前明顯下降，停用利奈唑胺。9日，骨髓培養(yǎng)未見細(xì)菌生長，停用伏立康唑。16日，復(fù)查胸部CT：雙側(cè)肺炎較2017－11－28次CT所見好轉(zhuǎn)。19日，血常規(guī)正常，PCT 0.88 ng/ml，停用美羅培南及頭孢哌酮舒巴坦。24日，患者意識清楚，病情穩(wěn)定出院。

3 抗感染治療分析

該例患者受涼后出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽咳痰，伴寒戰(zhàn)，肺部CT提示炎性改變，并出現(xiàn)呼吸衰竭，血小板減少，重癥肺炎診斷明確。根據(jù)《2016中國急診重癥肺炎臨床實(shí)踐專家共識》，該患者為中年男性，無既往病史，常見的病原菌為肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感病毒、腺病毒、軍團(tuán)菌［2］，經(jīng)驗(yàn)性初始治療推薦給予β－內(nèi)酰胺類聯(lián)合阿奇霉素或氟喹諾酮類治療。因此，初始藥物治療給予美羅培南聯(lián)合莫西沙星合理。

隨著病情進(jìn)展，考慮存在真菌感染可能，原因基于以下幾個(gè)方面：（1）既往抗感染治療效果差，病情仍迅速進(jìn)展。（2）血常規(guī)白細(xì)胞及PCT重度升高，基本排除病毒感染可能。（3）患者入院時(shí)的痰液為白色黏痰呈拉絲樣，發(fā)病時(shí)有畏寒、高熱等臨床表現(xiàn)，符合肺部真菌感染臨床表現(xiàn)。（4）患者長期從事糧食收購工作，容易接觸霉變的糧食，易存在真菌定植，當(dāng)受涼后機(jī)體免疫力下降時(shí)可引起感染，存在引起真菌感染的宿主因素。（5）糞便帶少量霉菌。由于念珠菌屬是人體內(nèi)最大的真菌正常菌群，在與外界相通的呼吸道、消化道、泌尿生殖道等器官中廣泛存在，采自這些部位的標(biāo)本極易檢出念珠菌，因此，侵襲性念珠菌病的早期診斷常很困難，其確診依賴于正常無菌部位培養(yǎng)出酵母。該患者血液培養(yǎng)出光滑念珠菌，念珠菌血癥得到確診。

由于病死率與念珠菌血癥顯著相關(guān)，故一次或多次血培養(yǎng)念珠菌陽性的患者均應(yīng)按照念珠菌血癥進(jìn)行治療。初始抗真菌治療可以使用以下藥物：氟康唑，兩性霉素B制劑，棘白菌素類或者聯(lián)合氟康唑+兩性霉素B。此外，伏立康唑已作為治療念珠菌血癥的一線藥物，對各種念珠菌均有良好的抗菌作用［3］，且該藥主要通過肝臟代謝，蛋白結(jié)合率高，分布容積大，CRRT對其影響小，不需要調(diào)整劑量。對于所有念珠菌血癥患者，無論何種藥物何種方案，都應(yīng)治療至臨床癥狀和體征恢復(fù)且確認(rèn)血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰性后2 W以上。該患者血培養(yǎng)陰性后繼續(xù)使用17 d。

患者入院10 d后，血液及連續(xù)兩次痰培養(yǎng)出泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（XDRAB）。鮑曼不動(dòng)桿菌感染常見于危重患者，常伴有其他細(xì)菌和（或）真菌的感染［4］，其感染危險(xiǎn)因素包括：長時(shí)間住院、入住監(jiān)護(hù)室、接受機(jī)械通氣、侵入性操作、抗菌藥物暴露以及嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病等［5］。該患者存在上述多種危險(xiǎn)因素，另外，該病區(qū)病原菌檢出率最高的菌種即鮑曼不動(dòng)桿菌（耐藥情況與該菌一致），可能存在廣泛定植，易引起定植感染。患者經(jīng)過抗真菌治療有效的情況下，體溫又升高，且存在持續(xù)的代謝性酸中毒，考慮患者繼發(fā)鮑曼不動(dòng)桿菌感染可能性大。

2012年《中國鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識》推薦：對于XDRAB采用兩藥聯(lián)合甚至三藥聯(lián)合方案。結(jié)合臨床實(shí)際情況及藥敏結(jié)果，該患者優(yōu)選方案可以選用替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦，但是替加環(huán)素血藥濃度低，一般不用于血流感染，且價(jià)格昂貴。對于美羅培南，雖然藥敏結(jié)果顯示耐藥，但其屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物，而碳青霉烯類藥物PK/PD研究顯示，對于一些敏感性下降的菌株（MIC 4～16 mg/L），通過增加給藥次數(shù)、加大給藥劑量、延長碳青霉烯類抗生素的靜脈滴注時(shí)間（如每次靜脈滴注時(shí)間延長至2～3 h），可使血藥濃度高于MIC 的時(shí)間（T＞MIC）延長，部分感染病例有效［6］。而舒巴坦對于一般感染，常用劑量不超過4.0 g/d，對XDRAB感染國外推薦可增加至6.0 g/d，甚至8.0 g/d，分 3～4 次給藥［7，8］。綜合考慮，藥師建議加用頭孢哌酮舒巴坦（1∶1）4.0 g，1 次/8 h，使舒巴坦的劑量達(dá)到6 g/d，同時(shí)延長美羅培南靜脈滴注時(shí)間至3 h，聯(lián)合用藥增加治療效果。調(diào)整治療方案一周后血培養(yǎng)未再有細(xì)菌生長，感染逐步控制。

由于近期（90 d內(nèi)）接受3種及以上抗菌藥物治療被認(rèn)為是多重耐藥菌感染的主要危險(xiǎn)因素之一，而該患者整個(gè)病程未找到陽性球菌感染證據(jù)，藥師認(rèn)為在病原菌未明確初期可以使用利奈唑胺，但是病原菌一旦明確后應(yīng)及時(shí)停用，避免抗菌藥物的過度應(yīng)用。

念珠菌血流感染是最常見的侵襲性真菌感染之一，而誘發(fā)該病的主要危險(xiǎn)因素包括念珠菌定植、接受廣譜抗菌藥治療、使用中央靜脈導(dǎo)管、全胃腸外營養(yǎng)、胃腸道或心臟外科手術(shù)、住院時(shí)間延長、入住ICU、燒傷、早產(chǎn)、中性粒細(xì)胞減少、全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、HIV感染、糖尿?。?］，即通常發(fā)生于一些免疫屏障受損的危重患者，而該例系既往體健的中年患者，因此，在患者病情初期未將真菌感染列入考慮。但又結(jié)合患者既往治療效果，通過對其職業(yè)環(huán)境的評估，考慮存在真菌定植，后又結(jié)合痰液情況不斷修正診斷思路。由此可見，對患者病史及職業(yè)詳細(xì)的了解對疾病診斷有著至關(guān)重要的作用。重癥真菌感染患者往往容易合并細(xì)菌感染，因此，在治療過程中，對于初期治療有效，但是病情又總出現(xiàn)反復(fù)時(shí)應(yīng)警惕繼發(fā)感染的發(fā)生，以便及時(shí)有效的治療，促進(jìn)患者病情轉(zhuǎn)歸。