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胃食管反流病發(fā)生的危險(xiǎn)因素及治療進(jìn)展

2018-03-18 22:26:29祁崇斌牛小平
關(guān)鍵詞:反流食管受體

祁崇斌,牛小平

(1.皖南醫(yī)學(xué)院研究生院內(nèi)科學(xué)2016級(jí)碩士研究生,安徽 蕪湖 241002;2.皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院消化內(nèi)科)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是指胃十二指腸內(nèi)容物反流至食管、口咽或呼吸道時(shí)引起的不適癥狀和(或)并發(fā)癥,包括反流性食管炎(reflux esophagitis,RE)、非糜爛性反流?。╪on-reosive reflux disease,NERD)、Barrett食管(Barrett esophagus,BE)[1]。典型的臨床表現(xiàn)為反酸、燒心等食管刺激癥狀,此外還會(huì)有食管外癥狀,如咽喉炎、慢性咳嗽、哮喘、咽部異物感、堵塞感和癔球癥等[2]。近幾年,GERD發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[3],因此,對(duì)GERD危險(xiǎn)因素干預(yù)的必要性及規(guī)范治療的重要性就凸顯出來。

1 GERD發(fā)病相關(guān)的危險(xiǎn)因素

1.1 性別 研究發(fā)現(xiàn),男性患NERD的患病率低于女性,但男性糜爛性食管炎、BE、食管腺癌等病理性疾病的患病率高于女性[4]。Wang等[5]研究發(fā)現(xiàn),男性是無癥狀反流性食管炎(asymptomatic erosive esophagitis,AEE)的危險(xiǎn)因素。因此,可認(rèn)為性別是GERD發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

1.2 年齡 GERD在各年齡段均可發(fā)生,發(fā)生率隨著年齡的增長而升高,并且在特定的年齡段達(dá)到高峰[6]。隨著年齡的增長,食管炎癥和反流癥狀變得愈加嚴(yán)重,燒心的癥狀隨年齡的增長卻變得不明顯[7]。不同國家發(fā)病的高峰年齡段不同,日本在 20~29歲[8]。而我國GERD多發(fā)生于30歲以上的人群[9]。韓國的一項(xiàng)研究顯示,5 301名體檢者中有320例為RE患者,其中145例為AEE患者,將這145例AEE患者和175例有癥狀RE患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡>60歲和男性是AEE的危險(xiǎn)因素[10]。因此,可以認(rèn)為GERD的患病率與年齡有明顯的相關(guān)性。

1.3 體重指數(shù)(body mass index,BMI) 在GERD較為公認(rèn)的危險(xiǎn)因素中,肥胖是其中之一。美國的一項(xiàng)研究表明,BMI>25 kg/m2的患者出現(xiàn)GERD癥狀或內(nèi)鏡下檢出RE的風(fēng)險(xiǎn)是正常者的2.5倍[11]。意大利學(xué)者的流行病學(xué)調(diào)查也得出相同的結(jié)論,即BMI>25 kg/m2是RE或者NERD的重要危險(xiǎn)因素[12]。當(dāng)然,也有研究表明肥胖與GEDR無明顯相關(guān)性,上海長海醫(yī)院進(jìn)行的一項(xiàng)大型流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn),單因素分析提示GERD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)在BMI≥27.5 kg/m2的人群中顯著增高,但多因素回歸分析顯示差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。GERD及其并發(fā)癥的發(fā)生均與BMI的增加有關(guān)[14-15]。其可能機(jī)制是:肥胖人群的進(jìn)食量較普通人群大,高脂食品攝入比例較多;同時(shí),肥胖可增加一過性食管下括約?。╨ower esophageal sphincter,LES)松弛的發(fā)生頻率。

1.4 吸煙與飲酒 針對(duì)日本男性GERD患者的研究結(jié)果顯示,吸煙和飲酒是GERD的危險(xiǎn)因素,吸煙者的患病率是非吸煙者的1.35倍;飲酒與酗酒均可導(dǎo)致GERD的發(fā)病[16]。Hallan等[17]同樣得出吸煙或既往吸煙均與GERD發(fā)病相關(guān)的結(jié)論。但也有研究未得出飲酒與GERD的發(fā)生相關(guān),及減少酒精的攝入或戒酒能使GERD患者獲益的結(jié)論[18]。以上表明,盡早戒煙能使GERD患者獲益,但飲酒與GERD發(fā)生發(fā)展的關(guān)系尚存在爭議,需要更加深入的研究。

1.5 代謝綜合征(metabolic syndrome,MS) 中心性肥胖、血脂紊亂、高血壓、糖耐量異常以及胰島素抵抗是MS主要臨床表現(xiàn),導(dǎo)致冠心病、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的發(fā)生[19]。Gunji等[20]納入了9 840例受試者,其中1 831例被診斷為RE,研究發(fā)現(xiàn)肥胖、高甘油三酯血癥可增加RE的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),表明MS與RE存在相關(guān)性。周旭萍等[21]研究發(fā)現(xiàn),RE合并2型糖尿病患者以食管外癥狀為主,典型的食管癥狀較少,規(guī)范治療后,食管外癥狀明顯改善;糖尿病病程、血糖控制情況均可影響RE的療效。糖尿病合并GERD的癥狀并不典型,故臨床上常將其誤診或漏診,其可能的機(jī)制是:急性和慢性高血糖的影響、肥胖和降糖藥物及胰島素的使用,導(dǎo)致植物神經(jīng)病變[22]。目前對(duì)于糖尿病合并GERD機(jī)制的報(bào)道尚少,亟需進(jìn)一步深入研究。此外,不同人種,代謝性疾病是否增加GERD的發(fā)病,目前缺乏相應(yīng)的報(bào)道,代謝性疾病合并GERD在不同人種中的差異可能是未來研究的方向。

1.6 幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori,Hp)感染 Hp感染與GERD的相關(guān)性目前沒有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。Chourasia等[23]研究發(fā)現(xiàn),感染Hp會(huì)減少胃酸的分泌,GERD的癥狀也隨之減輕,未感染Hp是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而Saad等[24]的Meta分析結(jié)果表明,根除Hp不增加GERD癥狀和RE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同樣,美國一項(xiàng)納入了2 020例樣本的臨床研究顯示,40%的胃炎患者有Hp感染,健康對(duì)照組Hp感染率為34%,在RE患者中僅為4%,而Hp在食管炎和胃炎患者中的陽性率為34%,調(diào)整年齡和性別后分析發(fā)現(xiàn),Hp感染是RE的保護(hù)性因素(OR=0.06,95%CI:0.01~0.59,P=0.01)[25]。

1.7 GERD合并食管裂孔疝(hiatal hernia,HH) HH是指除食管以外的任何腹腔組織結(jié)構(gòu)通過擴(kuò)大的膈肌食管裂孔進(jìn)入胸腔形成的疝[26]。HH缺乏特異的臨床表現(xiàn),患者發(fā)病初期多因胃灼燒感、反流或吞咽困難而就診,癥狀與GERD相似[27],常被誤診。徐敏[28]研究發(fā)現(xiàn),HH易合并RE,并與RE的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。而Li等[29]也發(fā)現(xiàn),HH患者罹患RE的風(fēng)險(xiǎn)約是健康人群的14倍(OR=14.36,95%CI:3.05~67.6)。其主要機(jī)制是:膈角的抗反流作用和食管清除反流物的能力受到影響,導(dǎo)致LES壓力(LESP)的降低[28]。

1.8 其他因素 硬皮病會(huì)影響LES和食管清除功能導(dǎo)致GERD發(fā)生[30]。妊娠期婦女體內(nèi)雌、孕激素水平升高,LESP降低,子宮增大引起腹內(nèi)壓升高、胃排空延遲等也可造成反流,促使GERD發(fā)生[31]。

2 GERD的治療

GERD的治療分為藥物治療、非藥物治療、生活方式的管理和心理干預(yù)。治療GERD的藥物包括質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPIs)、H2受體拮抗劑(H2-receptor antagonists,H2RA)、鉀競爭性酸受體阻滯劑(potassium-competitive acid blockers,P-CABs)、胃腸動(dòng)力藥、抗焦慮藥以及其他藥物;非藥物治療包括內(nèi)鏡下治療及一些新興的手術(shù)治療方法。

2.1 藥物治療

2.1.1 抑酸劑 包括PPIs、H2RA和P-CABs。首選治療藥物是PPIs,推薦療程至少為8周[32]。目前臨床上常用的PPIs包括奧美拉唑、埃索美拉唑等。PPIs作用機(jī)制是阻斷壁細(xì)胞上的H+-K+-ATP酶,從而發(fā)揮抑酸分泌作用;近年來新上市的PPIs有替那拉唑和艾普拉唑,相對(duì)于傳統(tǒng)的PPIs,這些新藥抑酸效果更強(qiáng)、作用時(shí)間更長,尤其對(duì)夜間胃酸分泌有較好的效果,療效優(yōu)于傳統(tǒng)PPIs[33]。但需要注意的是,長期服用PPIs維持治療可出現(xiàn)如頭痛、腹痛、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng),也有可能增加艱難梭菌感染的幾率[34]。

H2RA在夜間的抑酸力最強(qiáng),主要包括西米替丁、法莫替丁、雷尼替丁等,其主要作用機(jī)制是阻斷壁細(xì)胞表面H2受體,達(dá)到抑制胃酸分泌的作用[35]。該類藥物在短期內(nèi)可有效抑酸。但是,臨床上發(fā)現(xiàn),患者在連續(xù)服用H2RA 2周后可產(chǎn)生耐藥性,并且可能會(huì)影響老年人的肝腎功能,使H2RA在GERD患者尤其是老年患者中的應(yīng)用受到限制[33]。

P-CABs是一種新型抑酸劑,可對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)的質(zhì)子泵起效,具有起效快、作用半衰期長等藥理特點(diǎn)[36],可與K+競爭性結(jié)合質(zhì)子泵達(dá)到抑酸作用。一項(xiàng)納入409例RE患者的臨床研究發(fā)現(xiàn),與蘭索拉唑相比,P-CABs代表藥物富馬酸沃諾拉贊可有效促進(jìn)食管黏膜的愈合且患者的耐受性更好[37]。

2.1.2 促胃腸動(dòng)力藥 當(dāng)患者對(duì)PPIs治療反應(yīng)不佳時(shí),可以考慮聯(lián)合促胃腸動(dòng)力藥,如莫沙必利、伊托必利等,它們可以加強(qiáng)食管蠕動(dòng)、促進(jìn)排空[38]。其中,莫沙必利是一種新型5-HT4受體激動(dòng)劑,吳彥虎等[39]研究表明,埃索美拉唑聯(lián)合莫沙必利可以有效改善GERD患者的臨床癥狀。但對(duì)于難治性GERD,一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示應(yīng)用此類藥物的療效與對(duì)照組無明顯差異[40]。

此外,促胃腸動(dòng)力藥物還包括多巴胺受體拮抗劑如多潘立酮,胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑如紅霉素、阿奇霉素等[34]。多潘立酮是臨床上常用的多巴胺受體拮抗劑,但存在明顯副作用如心電圖QTc間期延長,不推薦常規(guī)使用多潘立酮[34]。而以紅霉素及其衍生物為代表的胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑亦具有促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)的作用,給予GERD患者250 mg/d阿奇霉素,可顯著減少酸反流次數(shù)和酸暴露時(shí)間,達(dá)到控制癥狀的目的[41]。

2.1.3 抗焦慮藥 臨床上常用的黛力新,是一種復(fù)合制劑,由氟哌噻噸和美利曲辛制成。PPIs聯(lián)合黛力新可以有效緩解GERD患者的食管刺激癥狀,也使GERD患者的焦慮抑郁狀態(tài)得以改善,對(duì)部分沒有處于焦慮抑郁狀態(tài)的患者也能達(dá)到緩解癥狀的目的[42]。

2.1.4 其他藥物 短暫性LES松弛是GERD的機(jī)制之一,降低短暫性LES松弛的發(fā)生率可減輕GERD的臨床癥狀[43]。研究顯示,巴氯芬是一種GABAβ受體激動(dòng)劑,可減少大部分患者(40%~60%)短暫性LES松弛,增加LESP,減少反流的次數(shù),不良反應(yīng)相對(duì)較少[44]。Lesogaberan(AZD3355)是新一代抗反流藥物,作用機(jī)制和巴氯芬類似,可以改善PPIs治療效果不佳患者的癥狀,而無嚴(yán)重不良事件[45]。海藻酸鹽是一種中性的多糖類聚合物,可直接作用于食管胃連接處的酸袋,并與胃酸結(jié)合,在數(shù)分鐘內(nèi)即可沉淀形成一種中性的低密度黏稠凝膠,起到中和胃酸、保護(hù)胃黏膜的作用。有研究發(fā)現(xiàn)海藻酸在治療NERD及老年GERD患者時(shí)起效快、效果好,治療反應(yīng)優(yōu)于PPIs或者H2RA,可用于PPIs或H2RA治療失敗患者的替代治療[46]。此外,有研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)臟痛覺調(diào)節(jié)劑丙咪嗪可以緩解因反流引起的非心源性胸痛癥狀,其作用機(jī)制尚不明確,可能與5-HT4及其代謝通路相關(guān)[47]。這些藥物都將可能是GERD研究的新方向。

2.1.5 中醫(yī)藥 有研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于PPIs抵抗的患者采用苓桂術(shù)甘湯聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量PPIs,在治療效果上與雙倍劑量PPIs無明顯差異,提示中藥帶來的益處[48]。同時(shí),也為難治性GERD的治療提供了新的方向。

2.2 非藥物治療 GERD以藥物治療為主導(dǎo),對(duì)于出現(xiàn)并發(fā)癥如食管狹窄及BE的患者需輔以抗反流手術(shù)及內(nèi)鏡治療。近年,隨著治療手段的進(jìn)步,新型治療方法隨之發(fā)展,如腹腔鏡下胃底折疊術(shù)、LES電刺激、呼吸肌訓(xùn)練法等逐漸開展。

2.2.1 手術(shù)、內(nèi)鏡治療 目前腹腔鏡下胃底折疊術(shù)在中、重度患者和老年GERD患者中的可靠療效已被臨床所證實(shí)[49],對(duì)于經(jīng)測(cè)酸測(cè)壓證實(shí)下段食管異常酸環(huán)境基礎(chǔ)上的對(duì)于經(jīng)嚴(yán)格內(nèi)科治療無效者;不能耐受長期藥物治療;并發(fā)Barrett食管、食管出血及糜爛性食管炎;伴有哮喘、咳嗽、聲音嘶啞等胃內(nèi)容物反流入氣道的食管外癥狀者,胃底折疊術(shù)是最常用的手術(shù)方式,若患者合并HH則需行修補(bǔ)術(shù)[50-51]。研究證實(shí),接受胃底折疊術(shù)治療的GERD患者,不但明顯減輕了反流癥狀,營養(yǎng)狀況也顯著好轉(zhuǎn),生活質(zhì)量顯著提升[52]。內(nèi)鏡下治療GERD新型手術(shù)方式是經(jīng)口咽胃底折疊術(shù)(transoral fundoplication,TF),在視頻及超聲介導(dǎo)下,將內(nèi)吻合器經(jīng)口咽送入胃部,在胃食管連接處上端3cm處將胃底部與食管進(jìn)行吻合,通過模仿胃底折疊術(shù),減少反流發(fā)生次數(shù)及發(fā)作程度,改善食管酸暴露[53]。短期可明顯改善GERD患者反酸、燒心等癥狀,減少患者對(duì)藥物的依賴[53]。但由于缺乏大樣本的研究,其遠(yuǎn)期療效和并發(fā)癥有待論證。

2.2.2 LES電刺激 LES電刺激是近年來新興的治療理念,其作用原理可能是:對(duì)LES行局部電刺激迷走神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿,引起LES收縮,使LESP升高,加強(qiáng)胃食管抗反流屏障的功能[54]。電刺激有兩種模式,一種是短暫型電刺激,刺激維持0.5 h;另一種是永久型電刺激,將一個(gè)20 Hz的刺激裝置植入LES處,根據(jù)患者反流的嚴(yán)重程度,可發(fā)出3~8 mA的刺激電流[55]。研究發(fā)現(xiàn),患者接受電刺激治療后,食管刺激癥狀和食管外癥狀均明顯減輕,而鮮有明顯不良反應(yīng)和并發(fā)癥的報(bào)道[55-56]。LES電刺激是一種對(duì)GERD治療安全有效的方法,可避免因長期口服藥物而出現(xiàn)的并發(fā)癥和不良反應(yīng)。

2.2.3 呼吸肌訓(xùn)練法 呼吸肌訓(xùn)練法可以增加胸腔壓力從而使GERD患者LES緊張,從而提升LESP,達(dá)到減少胃食管反流及酸反流的目的[57]。目前對(duì)于呼吸肌訓(xùn)練法的臨床應(yīng)用處在起始階段,報(bào)道較少,遠(yuǎn)期療效需要大樣本數(shù)據(jù)的支持。2.2.4 Stretta Stretta是帶有射頻導(dǎo)管的內(nèi)鏡系統(tǒng),將電能轉(zhuǎn)化為熱能,使畸變組織消融。截止到2015年,全球累計(jì)超過15 000例患者接受該治療,少數(shù)出現(xiàn)胸痛、發(fā)熱等不適,未見嚴(yán)重并發(fā)癥的報(bào)道[58]。此外,一項(xiàng)10年的隨訪研究發(fā)現(xiàn),Stretta能明顯緩解患者癥狀,減少藥物使用,提高患者生活質(zhì)量,并且無遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生[59]。

3 小結(jié)

隨著GERD高發(fā)及更多不典型癥狀患者的出現(xiàn),盡早識(shí)別GERD的危險(xiǎn)因素至關(guān)重要,可減少疾病的誤診率和漏診率。目前診斷GERD的方法包括內(nèi)鏡檢查、食管24 h pH監(jiān)測(cè)、食管24 h阻抗測(cè)定、食管24 h膽汁監(jiān)測(cè)、核素檢查等[60]。作為胃十二指腸內(nèi)容物反流的慢性疾病,PPIs仍為一線治療藥物,近年對(duì)于PPIs不良反應(yīng)的研究,推動(dòng)了新方法的出現(xiàn),包括呼吸肌訓(xùn)練法、LES電刺激等,然而這些新方法的并發(fā)癥和遠(yuǎn)期效果尚需大量臨床觀察來進(jìn)一步論證。因此,對(duì)于GERD的發(fā)病機(jī)制,還有很多問題尚不明確,需要更深入的研究,為今后GERD早期診斷和及時(shí)治療提供更加切實(shí)可行的措施。

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