王明杰 王麗娟 楊晗 孫中莉 王飛

摘要：多種彌漫性肺間質(zhì)性疾病在晚期均可呈現(xiàn)肺纖維化的病理改變，以特發(fā)性肺纖維化多見。筆者通過總結近年中醫(yī)對于肺纖維化的研究，發(fā)現(xiàn)肺纖維化的中醫(yī)辨證中多有氣虛血瘀的改變，因此進一步探索了益氣活血法的方藥治療肺纖維化的相關進展。

關鍵詞：肺纖維化;益氣活血法;補陽還五湯

中圖分類號：R2561? ? ?文獻標志碼：A? ? 文章編號：1007-2349（2018）05-0054-03

多種彌漫性肺間質(zhì)性疾病在晚期均可呈現(xiàn)肺纖維化（pulmonary fibrosis，PF）的病理改變，以特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）較多見。特發(fā)性肺纖維化是一種原因不明、漸進性、肺部彌漫纖維化伴蜂窩囊樣改變?yōu)樘卣鞯募膊?。組織纖維化本是創(chuàng)傷愈合和組織修復的重要組成部分，然而它的持續(xù)激活對機體卻是有害的。肺部大量成纖維細胞病理性增殖、細胞外基質(zhì)成分的過度積聚，嚴重損害肺的正常功能?；颊吲R床表現(xiàn)為進行性呼吸困難伴刺激性干咳、限制性通氣功能障礙、低氧血癥等。隨著病情持續(xù)進展，最終因呼吸衰竭而死亡。流行病學資料表明，患者診斷后中位生存期僅2到3年，死亡率幾乎與惡性腫瘤無異。西醫(yī)治療以糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑為主，治療效果不理想且不良反應明顯;新藥吡非尼酮有一定療效，但是價格不菲;尼達尼布尚未于中國上市，獲取困難。中醫(yī)學中雖然無本病的完全對應的病名，根據(jù)臨床表現(xiàn)多可將其歸為“肺痿”、“肺痹”等疾病范疇[1]，病位主要在肺，和肝、脾、腎有關，屬本虛標實之證，多由虛、痰、毒、瘀等病因[2]，引起氣虛血瘀、肺氣虧耗、痰瘀互結、毒損肺絡、痹阻肺絡等病機改變[3]，其中氣虛[4]、血瘀[5]是其重點病機。近年來以益氣活血法為指導，使用中藥治療肺纖維化的臨床及實驗研究均取得了一定的成果。

1 益氣活血法與肺纖維化

1 .1 .益氣活血法人體的氣與血都源于脾胃所化生的水谷精微和腎中之精，在生成、輸布、運行等方面關系密切。《難經(jīng)·二十二難》：“氣主呴之，血主濡之?！睔鈱訇枺鲃?，主煦之，具有推動激發(fā)固攝等作用;血屬陰，主靜，主濡之，具有營養(yǎng)滋潤的作用。又《難經(jīng)本義》：“氣中有血，血中有氣。氣與血不可須臾相離，乃陰陽互根?！闭f明氣與血就如同陰與陽，具有互根互用的關系。無氣則血無以化生，無血則氣無以依存。這種關系即為所說的“氣為血之帥”，“血為氣之母”。所以，當氣與血有一方出現(xiàn)問題時，必定會影響另一方。若氣虛則氣的推動溫煦血液的功能減弱，血液可因之運行不暢而澀滯成瘀;血瘀則不僅本身失去了血的濡養(yǎng)功能，還會影響正常血的濡養(yǎng)載氣的功能，則可使氣行郁滯，日久耗損致虛。故氣虛與血瘀多并存，相互影響;益氣主要以藥物補益臟氣虛衰，活血主要以藥物行血通脈，散血消瘀。然而益氣太過可致氣壅滯澀，活血太過易耗氣動血。故益氣與活血，二法合一，則益氣而不滯中，活血而不傷正，破中寓補，補中有行。即使單純氣虛，適當配伍活血藥，也可助藥通行，防補藥之滯;單純血瘀，配伍補氣藥，也能通利血脈，防活血耗氣。故對于氣虛兼血瘀的病人，在治療時當益氣活血并用，則事半功倍。

1 .2. 確立益氣活血法治療肺纖維化肺纖維化為一種病程較長的肺臟慢性損耗性疾病。臨床上肺纖維化患者多因病久而呈現(xiàn)肺氣虛的癥狀，從而也容易導致血瘀的形成，正如《臨證指南醫(yī)案》言：“凡經(jīng)主氣，絡主血，久病血瘀”。故根據(jù)臨床表現(xiàn)及“久病多虛”、“久病多瘀”的理論，可提出氣虛血瘀是其重要病機?，F(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)肺纖維化的相關臨床表現(xiàn)及其研究，也提出了如下觀點。張秀等[6]根據(jù)“百病生于氣”的觀點提出氣的病變是肺間質(zhì)纖維化的發(fā)病根源，肺間質(zhì)纖維化的病位初期在肺，久則五臟同病;李水芹等[7]認為“血病（主要是血瘀和血虛）”是肺纖維化發(fā)展演變的關鍵，貫穿于肺纖維化始終，“理血”可有效改善血液循環(huán)，抑制結締組織代謝，延緩病情發(fā)展。李霞等[8]研究《黃帝內(nèi)經(jīng)》治肺痹的思想，提出治療肺纖維化應以補氣為首，活血化瘀通絡貫徹始終的治療思想。龐立健等[9]等提出重癥肺纖維化過程中，“肺虛”、“絡瘀”為其主要病機?；竦萚10]應用知網(wǎng)及萬方數(shù)據(jù)庫中的高級檢索，依標準確定文獻49篇，統(tǒng)計分析后認為肺纖維化的證素組合包含1到4種證素，其中雙因素組合最多，而雙證素組合則以“氣虛+陰虛”和“氣虛+血瘀”最多，從虛實而言，“虛實夾雜”的證素組合占到4754%，就整體證素組合來看，排列在前幾位的分別是：“氣虛+陰虛”、“氣虛+血瘀”、“氣虛+血瘀+陰虛+痰濁”。

據(jù)此，可認為氣虛血瘀為肺纖維化中的一個重要病機，并且貫穿肺纖維化病程的始終。根據(jù)“虛則補之，實者瀉之”的原則，可將益氣活血法作為治療肺纖維化的一基本方法。

2 以益氣活血法治療肺纖維化的方劑

2 .1. 經(jīng)典方劑王清任的補陽還五湯（黃芪、赤芍、桃仁、紅花、當歸、川芎、地龍）具有補氣，活血，通絡之功效。臨床常用于治療腦血管意外后遺癥、冠心病、小兒麻痹后遺癥等屬氣虛血瘀者。在長期的實踐基礎上，運用其益氣活血的功效治療肺纖維化，取得了一定療效。

楊晗等[11-12]發(fā)現(xiàn)補陽還五湯對博萊霉素致大鼠肺纖維化能夠有效地控制大鼠肺指數(shù)的增加，抑制肺泡炎癥和肺纖維化;還可以通過抑制病理肺組織ERK1/2（細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶）、p-ERK（磷酸化細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶）表達以調(diào)控肺纖維化中的ERK通路，進而抑制其產(chǎn)生的促增殖作用。陳寶華[13]將30名 COPDⅡ～Ⅲ級穩(wěn)定期合并肺間質(zhì)纖維化，中醫(yī)辨證屬氣虛血瘀證的患者隨機分為對照組（予沙美特羅/丙酸氟替卡松粉吸入）及試驗組（除上述方法外，同時口服補陽還五湯）;3 個月后結果顯示，試驗組臨床-影像-生理評分和分項評分均較對照組降低（P<005）。魏瑜[14]采用補陽還五湯辨證加減，治療雙下肺間質(zhì)性炎癥伴纖維化的典型病例，連續(xù)治療 7 個月后患者咳嗽、喘息等癥狀明顯改善。譚支奎[15]等用補陽還五湯加減配合西醫(yī)抗感染、糖皮質(zhì)激素、吸氧等治療特發(fā)性肺纖維化27例，6個月后觀察療效，顯示補陽還五湯組效果優(yōu)于單純西藥治療組。

2 .2 .現(xiàn)代方劑根據(jù)益氣活血法的思想，現(xiàn)代醫(yī)家依據(jù)經(jīng)方加減，自創(chuàng)了如益氣化纖湯（黃芪、虎杖、水蛭等）、抗肺纖膠囊（人參、冬蟲夏草菌絲、桃仁、黃芪）、肺痹通方（黃芪、紅景天、生地黃、炙甘草、旋覆花、海浮石、三棱、莪術、黃芩、威靈仙、干姜）、中藥復方（由太子參、黃芪、浙貝、當歸、川芎、赤芍、鱉甲等十三味中藥組成）等中藥方劑，經(jīng)實驗及臨床研究證實了益氣活血法的療效。

蔡望喜等[16]運用益氣化纖湯觀察博萊霉素致大鼠肺纖維化后的大鼠肺泡巨噬細胞和肺間質(zhì)巨噬細胞中TGFβ1- mRNA（轉(zhuǎn)化生長因子β1-mRNA）表達率，發(fā)現(xiàn)其顯著降低，作用可能與其能降低 TGF-β1的表達，抑制纖維化的發(fā)展進程有關。陳云鳳等[17]發(fā)現(xiàn)抗肺纖膠囊可通過阻斷 NF-κB（核因子κB）的活化，抑制 TGF-β1等促炎、促肺纖維化的細胞因子表達，進而調(diào)控從肺泡炎癥到肺纖維化的進程，是其抗肺纖維化的一個重要環(huán)節(jié)。樊茂蓉等[18]發(fā)現(xiàn)肺痹通方可能通過調(diào)節(jié) MMPs（基質(zhì)金屬蛋白酶）/ TIMPs（基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子）比例，減少 LN（血清層粘連蛋白）以及Ⅰ、Ⅲ型膠原纖維的表達，從而延緩肺纖維化進程。徐艷玲等[19]采用中藥復方治療IPF患者，將患者隨機分為對照組（常規(guī)劑量給予潑尼松片、抗氧化劑口服）與治療組（前者基礎上加用中藥復方），結果表明中藥復方加西藥能更有效改善IPF患者的臨床癥狀與肺功能狀況。陳云鳳等[20]采用抗肺纖膠囊治療肺腎氣虛兼瘀阻肺絡型IPF患者，治療組患者服用抗肺纖膠囊，對照組患者服用強的松片。結果表明抗肺纖膠囊具有一定的改善IPF患者呼吸困難、肺功能等作用。韓克華等[21]采用肺痹通方治療肺間質(zhì)纖維化38例，顯效4例，有效28例，無效6例，總有效率達8421%，表明肺痹通能顯著改善患者的臨床癥狀，提高其生活質(zhì)量，控制或延緩病情發(fā)展。

上述對肺纖維化的臨床治療中，多辨證使用補陽還五湯或其它益氣活血的方劑，配合西醫(yī)的基本方法進行治療，其效果較單獨應用西醫(yī)治療更好。說明中醫(yī)辨證治療肺纖維化確有良效，除治療作用外，還可減少某些西藥（如激素）的使用量。而且通過中藥的辨證論治，還可以治療西藥引起的水鈉潴留、骨質(zhì)疏松、代謝紊亂等副作用。

3 以益氣活血法治療肺纖維化的藥物

依據(jù)益氣活血的思想，現(xiàn)代醫(yī)家經(jīng)過對一部分具有益氣（如黨參、黃芪、太子參、甘草等）、活血（如丹參、當歸、川芎、全蝎、三七等）的藥物研究發(fā)現(xiàn)，具有益氣和（或）活血的藥物對于肺纖維化的治療都具有一定的作用。張偉等[22]觀察益氣類藥物（黨參、黃芪）對博萊霉素致大鼠肺纖維化的作用及其機制，發(fā)現(xiàn)其與潑尼松均可下調(diào)大鼠肺組織中TNF-α（腫瘤壞死因子-α）和IL-8（白細胞介素-8）的表達，延緩肺纖維化的發(fā)展且效果較潑尼松更好。 欒增強等[23]認為活血類中藥或其單體如丹參、當歸、水蛭、地龍、川芎嗪、姜黃素、三七總皂苷等具有不同機制的抗肺纖維化作用。戴令娟等[24]將博萊霉素致肺纖維化的大鼠使用丹參、黃芪、雷公藤、氫化可的松、硫唑嘌呤治療，結果表明丹參治療肺纖維化有肯定的療效，黃芪對肺纖維化具有一定療效?；竦萚25]收集CNKI中主治IPF的文獻，篩選后運用“中醫(yī)傳承輔助平臺”發(fā)現(xiàn)，運用在前三位的藥物組合分別是三七、太子參、麥冬、百合，甘草、炙甘草、杏仁、桔梗、干姜，黨參、全蝎、巴戟天、法半夏，三組藥物中雖然具體用藥有差別，但均是補虛、活血化瘀通絡藥物的組合。說明肺纖維化的處方用藥多以“益氣活血”為主。

4 結語

肺纖維化作為一種發(fā)病率逐年增加的慢性損耗性疾病，嚴重著威脅人民的生命健康以及生活質(zhì)量。中醫(yī)藥以其獨特的優(yōu)勢，在防治肺纖維化的方面取得了不可忽視的效果。對于肺纖維化辨證屬氣虛血瘀型，合理運用益氣活血的方藥可明顯改善病人的癥狀，減輕病人的痛苦，改善病人生活質(zhì)量。其療效的進一步證實與提高有待于科研工作者繼續(xù)進行大量的臨床及實驗研究。

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