李懷東，劉淑磊

在中國，肺癌已經(jīng)成為惡性腫瘤中發(fā)病率和病死率居首的疾病。其中，80%以上為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）［1］。 肺癌確診時大多數(shù)已屬于中晚期，存活時間一般不超過1年，而5年存活率也僅約10%［2］。化療是肺癌尤其是Ⅲ、Ⅳ期肺癌的最重要治療手段［3］。然而，化療雖然對肺癌發(fā)揮了重要的治療作用，但其療效已經(jīng)達(dá)到一個平臺期，即使目前公認(rèn)的第三代新藥聯(lián)合鉑類的化療方案，其總體有效率也僅為25%～35%，患者的中位生存期為8～10個月［4］。近十余年來，靶向治療作為一項新的治療方法，因其可靠的療效及較輕的不良反應(yīng)，為肺癌的治療帶來了新的曙光［5］。二十一世紀(jì)腫瘤治療將邁入“一對一”的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療時代，其發(fā)展方向即“靶向和控制”［6］。

靶向治療是指針對腫瘤分子生物學(xué)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的不同特異性位點(diǎn)，使用與之相結(jié)合并發(fā)生作用的抗腫瘤藥物，來抑制或殺死腫瘤細(xì)胞的方法［7］。肺癌靶向治療最具有代表性的是針對表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變的絡(luò)氨酸激酶抑制劑 （TKI），EGFR-TKIs是肺癌靶向治療藥物中開發(fā)較早、種類最多、應(yīng)用較成熟的一類藥物［8］。EGFR-TKIs對EGFR敏感突變的NSCLC患者有效，客觀緩解率超過 70%，中位無進(jìn)展生存期及總生存期分別為9～10個月［9］及30個月［10］。 在我國，NSCLC 治療以 EGFR-TKIs為代表的靶向藥物使用越來越普遍。囿于我國醫(yī)患傳統(tǒng)觀念、地區(qū)經(jīng)濟(jì)水平及醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)水平不同等國情，靶向治療在我國肺癌治療領(lǐng)域面臨諸多問題。筆者結(jié)合臨床工作中遇到的一些困境及困惑提出個人淺見。

1 NSCLC患者基因檢測及靶向藥物選擇的現(xiàn)實問題：“兩不”現(xiàn)象

目前NSCLC最常應(yīng)用的靶向治療為針對表皮生長因子受體 （EGFR）-絡(luò)氨酸激酶抑制劑（TKI），而使用該療法應(yīng)盡量獲取標(biāo)本，進(jìn)行EGFR基因突變檢查，患者出現(xiàn)EGFR基因突變是使用TKI的應(yīng)用指征，而對EGFR野生型的患者不建議使用TKI藥物。另外，對于沒有EGFR基因突變的患者，建議進(jìn)行ALK和ROS1融合基因的檢測［5］。即目前建議所有晚期NSCLC患者均應(yīng)進(jìn)行EGFR基因檢測，所有EGFR基因突變的晚期NSCLC患者可將EGFR-TKIs作為一線治療藥物。而對于EGFR野生型患者，沒有數(shù)據(jù)建議一線使用EGFR-TKIs，而IPASS及Ⅲ期臨床試驗TORCH顯示這種策略是有害的［11］。在我國肺癌患者基因檢測的比率偏低，2012年—2013年我國檢測率僅為30%，2015年達(dá)到35%～40%，大醫(yī)院的比率高一些，但也僅為60%～70%［12］。導(dǎo)致這種現(xiàn)象的原因有醫(yī)患雙方面的原因，部分醫(yī)師對基因檢測的重要性認(rèn)知不足，患者和家屬不了解基因檢測的作用，或經(jīng)濟(jì)原因不愿檢測。目前我國絕大多數(shù)中小城市的醫(yī)院檢驗科不能夠獨(dú)立開展EGFR基因檢測，需要將標(biāo)本送省會級醫(yī)院或生物研究所，甚至北京、上海等大城市的生物研究所進(jìn)行檢測。檢查費(fèi)用較昂貴且自費(fèi)，如果檢測EGFR基因突變陽性，后續(xù)需要長期服用EGFR-TKIs藥物治療，治療費(fèi)用昂貴，在我國也是一個極大的現(xiàn)實問題。目前我國較多使用的靶向藥物為吉非替尼（商品名為易瑞沙），即使經(jīng)過降價后其費(fèi)用對低收入患者也是沉重的負(fù)擔(dān)（如山東由之前的每月1.5萬元到降價后的0.7074萬元）。我國另一較常用的靶向藥物是厄洛替尼，每月費(fèi)用近1.88萬元。而由齊魯制藥有限公司（海南）成功首仿的吉非替尼 （商品名伊瑞可），每月3盒價格也在0.5萬元（每盒約1600～1700元左右）以上。鹽酸?？颂婺崞?（商品名凱美納）每月價格在0.4萬以上（每盒1000元以上，每月4盒）。因此，現(xiàn)實生活中，NSCLC確診并告知患者后，大多數(shù)低收入患者是拒絕選擇標(biāo)本進(jìn)行EGFR基因檢測的。印度生產(chǎn)的“吉非替尼”仿制藥物（網(wǎng)上或各種途徑銷售的印度版吉非替尼，每月服用1瓶價格在1000～1800元之間），由于價格相對較低，導(dǎo)致臨床存在NSCLC尤其是肺腺癌患者選擇直接服用印度仿制版吉非替尼的現(xiàn)象。不進(jìn)行EGFR基因檢測、不服用正版吉非替尼（簡稱“兩不”），這種肺癌領(lǐng)域中不正規(guī)的靶向治療亂象，不僅違背NSCLC的臨床治療原則，而且對EGFR突變狀態(tài)不明的患者盲目使用靶向治療，會增加EGFR野生型患者疾病進(jìn)展風(fēng)險［13］。其原因固然是和我國一些地方經(jīng)濟(jì)水平低、居民收入低有密切關(guān)系，但是，患者由于各種原因直接“盲服”印度仿制藥吉非替尼，臨床醫(yī)師對這種現(xiàn)象“不勸阻”的態(tài)度，也是這種亂象存在的原因之一。

2 NSCLC靶向治療與化療選擇亟待解決的兩個問題

對于EGFR突變的NSCLC患者，薈萃分析顯示［14］，TKI（厄洛替尼和吉非替尼）的 PFS 或二線PFS獲益均優(yōu)于化療；研究證實，無論哪個階段，TKI的PFS均優(yōu)于化療。由此可見，TKI（吉非替尼）在EGFR突變肺腺癌患者中的重要治療地位。目前NSCLC治療面臨兩個亟待解決的問題：TKI與化療聯(lián)合應(yīng)用對后續(xù)的療效影響；TKI與化療的應(yīng)用順序?qū)罄m(xù)的療效影響。

靶向治療在肺癌領(lǐng)域獲益的同時，研究人員開始探索靶向治療與傳統(tǒng)化療聯(lián)合對NSCLC后續(xù)治療的療效影響。EGFR-TKIs聯(lián)合化療治療EGFR基因突變患者，初期研究的結(jié)果仍未定論（如吉非替尼聯(lián)合化療不能為患者帶來更多的獲益［15］），其后開展的一些臨床研究對吉非替尼聯(lián)合化療獲益多持肯定意見（吉非替尼聯(lián)合傳統(tǒng)一線化療藥物可以提高療效［16］）。然而，臨床上對EGFR基因突變的患者給予化療聯(lián)合靶向治療，在晚期NSCLC治療中是有疑問的。由于吉非替尼對EGFR基因突變的患者治療有效率為60%～80%，而中晚期肺癌標(biāo)準(zhǔn)含鉑兩藥化療的有效率為30%，如果同時給予兩種治療藥物，其均作用于同一類癌細(xì)胞，難以分辨是何種藥物起效，或者是何種藥物起主要治療效果？化療的作用會不會掩蓋了靶向藥物的作用？化療會不會直接或間接地使EGFR-TKIs的相應(yīng)靶點(diǎn)表達(dá)下調(diào)或消失而影響其療效？這直接影響醫(yī)師對兩種藥物治療效果的判斷，進(jìn)而影響后續(xù)治療決策的制定。另外，兩類藥聯(lián)用至癌細(xì)胞耐藥進(jìn)展時，只會留給臨床醫(yī)師更少的選擇余地。而兩類藥先后使用至少對臨床醫(yī)師有疾病進(jìn)展時有備用的另一類藥物的選擇。兩類藥有效率的先后相持無疑對疾病的總生存期有更好的效果。

再者，TKI與化療的應(yīng)用順序影響后續(xù)的療效?；?二線TKI方案對比TKI/二線化療方案孰優(yōu)孰劣，不同的研究有不同的結(jié)論［17］。無論TKI之后實施化療還是化療之后實施TKI，主要影響因素有腫瘤惡化、藥物不良反應(yīng)和患者意愿（包括營養(yǎng)不良、健康狀況惡化、腫瘤增大、轉(zhuǎn)移等）。在初始治療（TKI或者化療）失敗之后，換另一種治療是合理的。

3 對策建議

基于以上考慮，筆者認(rèn)為兩種治療方法序貫給予更為合理。正如專家共識推薦：對于EGFR基因突變的晚期NSCLC患者，推薦一線使用EGFRTKIs。EGFR-TKI耐藥后，只有對于快速進(jìn)展的患者，推薦停用 EGFR-TKIs，改用化療［5］。 這種序貫治療的優(yōu)勢在于，可以充分發(fā)揮兩種藥物的最大治療效果，便于醫(yī)師掌握患者的治療反應(yīng)，及時做出治療調(diào)整，最大限度地延長患者的生存期。對EGFR基因突變的晚期NSCLC治療，臨床常見不依據(jù)專家共識而采用先化療后TKI的治療順序。醫(yī)師可能強(qiáng)調(diào)化療而淡化基因檢測和靶向治療，明確晚期肺癌診斷后首先給予化療，僅在化療期間或結(jié)束時才告知患者相關(guān)靶向治療或患者從別的途徑得到相關(guān)靶向治療信息，后續(xù)選擇靶向治療，這種有意不進(jìn)行基因檢測和靶向治療而先進(jìn)行化療的做法，是和晚期肺癌臨床研究結(jié)論和專家共識相違背的，完全是利益至上的做法。當(dāng)然，對非晚期NSCLC也可先化療繼而靶向治療［16］，與專家共識是不抵觸的。這種情況常見于對晚期NSCLC患者一線化療有效后（標(biāo)準(zhǔn)化療4～6周期），有EGFR基因突變者可選擇 EGFR-TKIs 進(jìn)行維持治療［18，19］。 因為中晚期NSCLC肺癌患者的放化療最終幾乎完全失敗，故上述先化療后靶向治療的治療策略應(yīng)該理解為因各種原因一線沒有靶向治療而給予化療后有效的補(bǔ)充推薦方案。需要強(qiáng)調(diào)的是，如果首選化療，期間治療效果評價差（如疾病進(jìn)展），有EGFR基因突變者應(yīng)立即轉(zhuǎn)換為EGFR-TKIs進(jìn)行治療。實際上，先化療后靶向治療對有EGFR基因突變的晚期患者有延誤治療的潛在風(fēng)險。

分子靶向藥物的出現(xiàn)，開辟了肺癌治療的新領(lǐng)域，與傳統(tǒng)化療相比具有無可比擬的優(yōu)越性，正在成為肺癌臨床標(biāo)準(zhǔn)治療的重要組成部分。準(zhǔn)確把握分子靶向藥物應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)、治療時機(jī)及方式，關(guān)系著分子靶向治療在腫瘤治療實踐中是否收益最大化。針對患者個體“一對一”獲得最大臨床效果，已成為腫瘤治療領(lǐng)域的關(guān)注熱點(diǎn)［20］。分子靶向治療在給肺癌治療帶來機(jī)遇的同時，也帶來更多挑戰(zhàn)與思考——如何選擇合適人群？如何把握應(yīng)用時機(jī)，獲得最大收益？如何與放化療合理組合？如何調(diào)整后續(xù)治療策略（最佳獲益人群、時間、順序等）等諸多現(xiàn)實問題仍有待進(jìn)一步研究。總之，通過多學(xué)科全程合作、多方法合理配合，協(xié)同開展個體化治療，才能發(fā)揮分子靶向治療的最佳效果和最小傷害。

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［2017－09－15 收稿，2017－10－12 修回］