金玲玲 王曉林 曹仕瓊
華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院消化內(nèi)科(武漢 430077)
近年來(lái),胰腺癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈逐漸上升的趨勢(shì),根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì),胰腺癌位列癌癥相關(guān)死亡的第4位[1]。胰腺癌的早期診斷十分困難,臨床癥狀出現(xiàn)時(shí)往往已經(jīng)到了晚期,患者的5年生存率僅為5%~10%,中位生存期為診斷后5~6個(gè)月[2]。近年來(lái),外泌體作為腫瘤學(xué)目前研究的熱點(diǎn)受到廣泛關(guān)注,大量的文獻(xiàn)顯示,外泌體與胰腺癌的腫瘤組織的細(xì)胞增生、血管形成和免疫耐受有一定相關(guān)性,并可通過(guò)釋放促耐藥因子,如mRNA、miRNA等增加腫瘤細(xì)胞的化療抵抗能力。
外泌體是一種直徑為40~100 nm的具有脂質(zhì)雙分子層膜結(jié)構(gòu)的膜性小囊泡,攜帶有蛋白、脂質(zhì)和核酸等內(nèi)容物,參與了如免疫應(yīng)答、抗原提呈、細(xì)胞間通訊以及蛋白質(zhì)和RNA轉(zhuǎn)運(yùn)等多種生理過(guò)程,是一種重要的細(xì)胞間物質(zhì)和信息交流工具。外泌體可由機(jī)體中的多種細(xì)胞分泌,并廣泛分布于唾液、血漿和乳汁等體液中[1?2]。腫瘤細(xì)胞源性外泌體(TDEs)攜帶多種由致癌病毒衍生的功能分子,包括各種致病miRNA、mRNA、DNA片段和蛋白質(zhì),如能夠誘導(dǎo)惡性轉(zhuǎn)化和癌變的Dicer蛋白等。TDEs可以通過(guò)參與調(diào)節(jié)血管生成、免疫反應(yīng)及成纖維化等一系列生理活動(dòng)來(lái)催化腫瘤微環(huán)境生態(tài)[3]。
外泌體與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān),研究[4]表明,正常人血液內(nèi)大約含有2×1015個(gè)外泌體,而腫瘤患者的血液中則多達(dá)4×1015個(gè)。異常的細(xì)胞及病變器官則會(huì)產(chǎn)生更多的外泌體,其異質(zhì)性也會(huì)隨著腫瘤的演變而增加。在卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌患者的外周循環(huán)中可發(fā)現(xiàn)外泌體的濃度明顯升高[5]。MELO等[6]在胰腺癌患者血清和患癌小鼠體內(nèi)成功分離出了含GPC1的外泌體,其與健康對(duì)照組相比含量有明顯差異。根據(jù)外泌體的GPC1水平,可以很好地將胰腺癌患者與慢性胰腺炎患者及健康人相區(qū)分,而且其靈敏度及特異性均可達(dá)到100%。同時(shí)有研究表明,在實(shí)驗(yàn)和臨床已證實(shí)的胰腺癌中,miR?21和miR?203均呈現(xiàn)高表達(dá)水平,因此這些miRs可以為胰腺癌治療提供新的方向[7]。
外泌體在腫瘤的轉(zhuǎn)移中也發(fā)揮著重要的作用,有關(guān)乳腺癌的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),富含miR?200的外泌體可以促進(jìn)乳腺癌的肺部轉(zhuǎn)移,通過(guò)改變基因表達(dá)使遠(yuǎn)處組織細(xì)胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的定植[8]。對(duì)胰腺癌細(xì)胞的研究[9]也發(fā)現(xiàn),其釋放的外泌體能夠在肝中形成有利于腫瘤生長(zhǎng)的預(yù)轉(zhuǎn)移微環(huán)境(premetastatic niche),從而促進(jìn)胰腺癌的肝轉(zhuǎn)移。此外,還有研究顯示來(lái)源于胰腺癌的富含CD44v6的外泌體,與胰腺癌淋巴結(jié)及肺組織的早期轉(zhuǎn)移相關(guān)[10]。
2.1 耐藥細(xì)胞與敏感細(xì)胞之間的信號(hào)傳遞腫瘤的耐藥包括天然耐藥和獲得性耐藥,除了腫瘤細(xì)胞本身的遺傳變化可導(dǎo)致藥物外排增加或抗凋亡能力增強(qiáng)外,腫瘤微環(huán)境的保護(hù)作用也可引起腫瘤細(xì)胞的耐藥。耐藥腫瘤細(xì)胞源性外泌體可以在細(xì)胞外環(huán)境中通過(guò)釋放mRNAs,miRNAs和蛋白質(zhì)將耐藥性傳遞給藥物敏感的細(xì)胞[11]。SOUSA等[12]已證實(shí)外泌體與耐藥的發(fā)展密切相關(guān),耐藥腫瘤細(xì)胞來(lái)源的外泌體可以通過(guò)藥物外排泵和miRNAs轉(zhuǎn)移傳遞抗性表型給藥物敏感細(xì)胞。QU等[13]也發(fā)現(xiàn),舒尼替尼耐藥細(xì)胞的外泌體中嵌入的lncRNA可以將其耐藥表型傳遞給RCC受體細(xì)胞。一項(xiàng)乳腺癌的耐藥性研究表明,耐藥腫瘤細(xì)胞高度表達(dá)GSTP1,同時(shí)從耐藥細(xì)胞中分離出來(lái)的外泌體中發(fā)現(xiàn)GSTP1的含量也有所增高,外泌體通過(guò)將耐藥腫瘤細(xì)胞的GSTP1轉(zhuǎn)移給敏感細(xì)胞可以增強(qiáng)后者對(duì)阿霉素的耐藥性。將阿霉素敏感細(xì)胞暴露在由阿霉素耐藥細(xì)胞產(chǎn)生的含GSTP1的外泌體條件下,可以使其獲得耐藥表型,由此可以推斷,耐藥細(xì)胞的外泌體參與了GSTP1在乳腺癌耐藥細(xì)胞與敏感細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)變[14]。另有研究[15]表明,耐藥癌細(xì)胞與敏感癌細(xì)胞之間可以通過(guò)外泌體實(shí)現(xiàn)P糖蛋白(P?gp)細(xì)胞間轉(zhuǎn)移。UCH?L1是泛素羧基末端水解酶的一員(UCH)家族中的一種,在許多腫瘤中表達(dá),并與腫瘤細(xì)胞的分化、轉(zhuǎn)移和多藥耐藥相關(guān)。UCH?L1通過(guò)MAPK/ERK信號(hào)通路上調(diào)P?gp蛋白的表達(dá)水平增強(qiáng)乳腺癌多藥耐藥[16]。一項(xiàng)肺癌化療耐藥的相關(guān)研究[17-18]表明,對(duì)順鉑耐藥的肺癌細(xì)胞來(lái)源的外泌體通過(guò)低表達(dá)miR?100?5p使受體細(xì)胞產(chǎn)生對(duì)順鉑的耐藥性,而細(xì)胞中miR100?5p低表達(dá)可能導(dǎo)致mTOR(哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白)的高表達(dá),從而導(dǎo)致癌細(xì)胞對(duì)順鉑耐藥。
2.2 基質(zhì)細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間的信號(hào)傳遞除了腫瘤細(xì)胞之間的相互影響之外,一些基質(zhì)細(xì)胞也可以對(duì)腫瘤細(xì)胞的耐藥發(fā)揮作用,如:骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌的外泌體誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞產(chǎn)生硼替佐米抵抗,從而促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[19]。肝癌細(xì)胞來(lái)源的外泌體通過(guò)增加腫瘤微環(huán)境中HGF的水平和在體外激活PI3K/Akt通路來(lái)誘導(dǎo)索拉菲尼耐藥,不同浸潤(rùn)性肝癌細(xì)胞來(lái)源的外泌體能夠調(diào)節(jié)肝癌索拉非尼的敏感性,部分逆轉(zhuǎn)索拉非尼誘導(dǎo)的癌細(xì)胞凋亡,高度侵襲性肝癌細(xì)胞源性的外泌體具有更強(qiáng)的誘導(dǎo)索拉菲尼耐藥的能力[20]。癌細(xì)胞通過(guò)STAT1依賴(lài)抗病毒途徑和Notch3信號(hào)通路的活化來(lái)傳遞成纖維細(xì)胞來(lái)源的外泌體,也可以讓乳腺癌細(xì)胞形成耐藥和放療抵抗[21]。有研究[22]表明,來(lái)源于M2型巨細(xì)胞的外泌體相比于未活化的巨噬細(xì)胞更多的表達(dá)miR?21,而外泌體將miR?21由M2型巨細(xì)胞傳遞給胃癌細(xì)胞將會(huì)導(dǎo)致這些胃癌細(xì)胞對(duì)順鉑產(chǎn)生耐藥,外泌體所含miR?21通過(guò)下調(diào)PTEN基因?qū)е翽I3K/Akt信號(hào)通路激活來(lái)促進(jìn)順鉑耐藥。此外,來(lái)源于M2型巨細(xì)胞的外泌體通過(guò)調(diào)控抗凋亡蛋白Bcl?2誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來(lái)保護(hù)胃癌細(xì)胞。
3.1 外泌體與胰腺癌細(xì)胞增殖胰腺星狀細(xì)胞(PSCs)是胰腺間質(zhì)中的重要組成成分,正常情況下處于休眠狀態(tài),主要分布于胰腺血管周?chē)?3]。在胰腺癌中,PSCs活化后會(huì)產(chǎn)生富含miR21的外泌體,其可以促進(jìn)腫瘤上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化,增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的增殖能力,且促進(jìn)細(xì)胞間質(zhì)增生。而miR21的表達(dá)與胰腺癌患者生存率密切相關(guān)。外泌體中miR?21的水平越高,患者預(yù)后越差[24]。同時(shí),PSCs還會(huì)分泌大量炎癥因子如 IL?6、IL?8、IL?15等,通過(guò)自分泌、旁分泌的途徑激活其他處于休眠狀態(tài)的PSCs,釋放更多腫瘤相關(guān)的外泌體,加速胰腺癌的進(jìn)展。
3.2 外泌體與胰腺癌免疫耐受形成腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體與巨噬細(xì)胞分化密切相關(guān)。免疫組化試驗(yàn)證實(shí),在胰腺癌侵襲的邊界,多為M2型巨噬細(xì)胞,并且其數(shù)量與周?chē)馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移程度及早期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān),而與患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[25]。但近期也有實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明,中性粒細(xì)胞與巨噬細(xì)胞一樣,可以轉(zhuǎn)變?yōu)榇龠M(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的細(xì)胞表型,參與腫瘤的增生、血管生成、侵襲及免疫抑制等。中性粒細(xì)胞的水平與患者預(yù)后息息相關(guān),外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值越高,患者預(yù)后越差[26]。外泌體能促進(jìn)固有免疫細(xì)胞產(chǎn)生TGF?β,這可能在腫瘤免疫耐受的維持中起重要作用。在腫瘤微環(huán)境,CD4+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞會(huì)分泌外泌體,抑制Thl反應(yīng)并參與免疫耐受反應(yīng)[27]。同時(shí),腫瘤細(xì)胞來(lái)源的外泌體有免疫抑制作用,主要通過(guò)直接抑制免疫細(xì)胞功能或調(diào)節(jié)相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)分泌等途徑,促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸,進(jìn)而在腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。胰腺癌外泌體中的miR203可通過(guò)抑制Toll樣受體4(TLR4)、腫瘤壞死因子?α(TNF?α)和白細(xì)胞介素12(IL12)表達(dá),使樹(shù)突細(xì)胞的免疫激活功能出現(xiàn)異常,從而導(dǎo)致腫瘤的免疫逃逸[28]。
3.3 外泌體與胰腺癌的化療耐藥形成外泌體是一種重要的細(xì)胞間物質(zhì)和信息交流工具,它通過(guò)在細(xì)胞間傳遞基因和蛋白信號(hào)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境,從而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞間的血管形成、分化、凋亡和轉(zhuǎn)移。越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明了外泌體及其所含的miRNAs,蛋白質(zhì),snRNAs等都與腫瘤耐藥的發(fā)生密切相關(guān)[29]。吉西他濱作為胰腺癌的一線(xiàn)化療藥物,其療效并不是很理想,首先癌組織豐富的基質(zhì)和低血管化使得藥物的運(yùn)輸受阻,降低藥物的效率;其次腫瘤組織對(duì)吉西他濱耐藥也是患者生存率不高的重要原因[30]。
癌相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)具有天然的化學(xué)耐藥作用,并在腫瘤細(xì)胞的耐藥發(fā)生中發(fā)揮了重要作用。對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌來(lái)說(shuō),成纖維細(xì)胞是其主要組成部分,成纖維細(xì)胞可抑制或促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[31]。暴露于吉西他濱中的成纖維細(xì)胞的外泌體分泌大幅度增多,具體的就是外泌體中的Snail(SNAI1)和Snail靶點(diǎn),miRNA?146a增多。而在體外培養(yǎng)時(shí),減少外泌體的分泌可以減少Snail表達(dá),同時(shí)能減少耐藥癌細(xì)胞存活。同時(shí)該實(shí)驗(yàn)證實(shí)了被吉西他濱處理的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞大量釋放含有促耐藥因子的外泌體,如mRNA、miRNA等,給上皮細(xì)胞受體。在吉西他濱治療中隨著腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞上游轉(zhuǎn)錄因子Snail上調(diào),其釋放的外泌體中miR?146a的水平高度增加,胰腺導(dǎo)管腺癌上皮細(xì)胞的CAFs釋放的外泌體及Snail mRNA水平升高,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增值和耐藥性的增加。同時(shí),減少外泌體的釋放可以抑制CAFs促進(jìn)耐藥的能力[32]。
外泌體可以通過(guò)旁分泌作用從基因水平調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞耐藥。正因如此,可能會(huì)有一組miRNAs通過(guò)改變細(xì)胞的生長(zhǎng)和誘導(dǎo)抗凋亡程序來(lái)轉(zhuǎn)移耐藥表型給敏感細(xì)胞[30]。miR?155與腫瘤細(xì)胞的耐藥相關(guān)性已被臨床標(biāo)本和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)。miR?155在吉西他濱耐藥的胰腺導(dǎo)管癌細(xì)胞和致吉西他濱耐藥的外泌體中過(guò)度表達(dá),接受吉西他濱治療的患者,如果其導(dǎo)管癌上皮細(xì)胞出現(xiàn)高miR?155表達(dá)則預(yù)后極差。高表達(dá)的miR?155通過(guò)抗凋亡活動(dòng)造成吉西他濱耐藥,miR?155的表達(dá)增加進(jìn)一步促進(jìn)含有miR?155的外泌體釋放,從而造成腫瘤細(xì)胞吉西他濱耐藥形成,阻斷外泌體的運(yùn)輸可以減少miR?155造成的吉西他濱耐藥[33?34],有研究[35]表明,長(zhǎng)時(shí)間暴露于吉西他濱可以增加胰腺導(dǎo)管癌細(xì)胞miR?155的表達(dá),miR?155的表達(dá)水平與促進(jìn)吉西他濱耐藥性的外泌體的釋放呈正相關(guān),增加miR?155表達(dá)同時(shí)阻斷外泌體釋放并不導(dǎo)致吉西他濱耐藥。
另外,外泌體中的某些活性蛋白也可以導(dǎo)致腫瘤的化療耐藥。新的研究[36]發(fā)現(xiàn),在獲得性耐藥的胰腺癌細(xì)胞分泌的外泌體中,超氧化物歧化酶2(SOD2)和CAT(一種活性氧解毒酶)的表達(dá)增加而DCK(吉西他濱代謝酶)的表達(dá)減少。同時(shí),該研究表明,miR155功能抑制或者DCK表達(dá)恢復(fù)可以使胰腺癌細(xì)胞外泌體介導(dǎo)的獲得性耐藥得到解除。因此,條件培養(yǎng)下的吉西他濱處理的胰腺癌細(xì)胞釋放的外泌體與胰腺癌細(xì)胞的獲得性耐藥密切相關(guān)。
外泌體的內(nèi)容物可以從一個(gè)細(xì)胞傳遞到另一個(gè)細(xì)胞,它們通過(guò)與包括腫瘤細(xì)胞在內(nèi)的靶細(xì)胞融合或相互作用介導(dǎo)特定的細(xì)胞與細(xì)胞之間相互作用,激活細(xì)胞中的信號(hào)通路。外泌體在腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、耐藥性及診斷與治療等多個(gè)方面均發(fā)揮了重要作用,其在腫瘤耐藥中的作用已經(jīng)得到驗(yàn)證。針對(duì)外泌體在胰腺癌化療耐藥中的研究,有助于早日解決“胰腺癌治療”的難題,為胰腺癌新的治療方式提供可能。目前針對(duì)胰腺癌耐藥的研究,主要集中在外泌體miRNA,InRNA和蛋白等的表達(dá)對(duì)細(xì)胞耐藥表型的影響,從而影響胰腺癌的化療敏感性,但其中的很多通路與機(jī)制仍不十分確定,尚未形成比較明確的耐藥研究結(jié)果。未來(lái),隨著對(duì)外泌體研究的不斷深入,這些問(wèn)題會(huì)逐步解決,為胰腺癌患者的化療治療帶來(lái)新的曙光。
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