何祖坤 蘇丹 玨寧君 白松

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年普外科（昆明 650500）

全世界結(jié)直腸癌（CRC）在男性中為第三大常見惡性腫瘤，在女性中為第二大常見惡性腫瘤［1］；國家癌癥中心最新數(shù)據(jù)顯示中國每年新增CRC患者約33萬例，死亡約16萬例［2］。結(jié)直腸癌在中國人患惡性腫瘤中的發(fā)病率已躍居第三位，僅次于肺癌和胃癌，病死率位居第五位［3］。其每年新發(fā)病例數(shù)和死亡人數(shù)還在逐年上升，5年生存率僅占發(fā)達國家的2/3，經(jīng)過現(xiàn)有的醫(yī)療技術(shù)診療后仍有50%的CRC患者在5年內(nèi)死亡［4］。結(jié)直腸癌的高發(fā)病率和高死亡率已嚴(yán)重威脅人們生命健康，目前臨床上常用的腫瘤標(biāo)志物缺乏靈敏度或特異性，黃嫵姣等［5］聯(lián)合癌胚抗原（CEA）和糖鏈抗原（CA724）檢測結(jié)直腸癌，研究結(jié)果顯示在診斷結(jié)直腸癌有統(tǒng)計學(xué)差異，但靈敏度和特異性都難以達到早期診斷結(jié)直腸癌的目的。因此，急需探尋特異性和靈敏度更高的生物標(biāo)記物和操作簡便的臨床檢驗方法實現(xiàn)CRC早期診斷是亟待解決的問題。CRC的發(fā)病機制到目前還沒有闡明，目前認(rèn)為CRC的發(fā)生、發(fā)展與復(fù)雜的外界環(huán)境和多步驟的基因異常表達有關(guān)，近來研究還發(fā)現(xiàn)lncRNA在CRC組織中異常表達［6］，提示lncRNA可能參與CRC的生物學(xué)行為。本文就近年來lncRNA與CRC的關(guān)系研究最新進展進行綜述。

1 lncRNA的研究概述

盡管在20世紀(jì)90年代初期，已經(jīng)有l(wèi)ncRNA如H19和Xisty被研究者發(fā)現(xiàn)，但當(dāng)時沒有引起學(xué)者的足夠重視，一直被視為基因轉(zhuǎn)錄過程中產(chǎn)生的“垃圾”，也沒有給予定義和歸類，直到2002年才被學(xué)者OKAZAKI等［7］定義為lncRNA。lncRNA是長度超過200 nt的序列，是RNA聚合酶Ⅱ的轉(zhuǎn)錄物，其基因片段缺少開放閱讀框，不能編碼蛋白質(zhì)［8-9］。lncRNA可以位于細(xì)胞核，染色質(zhì)或細(xì)胞質(zhì)中，處于不同空間位置的lncRNA的生物學(xué)功能不同。lncRNA的來源主要有5條途徑［10］：（1）編碼基因發(fā)生結(jié)構(gòu)中斷轉(zhuǎn)化成為lncRNA；（2）染色質(zhì)重組產(chǎn)生含有多個外顯子的ln?cRNA；（3）通過逆轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的非編碼基因的復(fù)制產(chǎn)生功能性或非功能性lncRNA；（4）相鄰的2個復(fù)制子串聯(lián)生成lncRNA；（5）編碼基因中插入轉(zhuǎn)座子產(chǎn)生功能性的ln?cRNA。依據(jù)lncRNA相對蛋白質(zhì)編碼基因的位置，將其分為 5 型［10］：（1）正義 lncRNA；（2）反義 lncRNA；（3）雙向 ln?cRNA；（4）內(nèi)含子lncRNA；（5）基因間lncRNA。lncRNA幾乎涉及基因表達的所有步驟，包括從染色質(zhì)修飾和等位基因印記到轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控［11］。lncRNA的類別是基于功能來定義的，如一部分lncRNA通過誘導(dǎo)染色質(zhì)重構(gòu)來調(diào)節(jié)染色質(zhì)的轉(zhuǎn)錄活性；另一部分是通過將轉(zhuǎn)錄因子募集到位于啟動子的特定位點來促進基因表達或者是沉默基因；還有一部分lncRNA在核亞結(jié)構(gòu)中與蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的活性或是通過競爭miRNA結(jié)合影響mRNA結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性［12-13］。研究顯示lncRNA與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，并且這種異常表達也反映在腫瘤患者外周體液（全血、血漿、尿液、唾液和胃液）中，腫瘤患者體液中與腫瘤相關(guān)的lncRNA的檢測已被證明是有效診斷腫瘤的方法，使得這些腫瘤相關(guān)的lncRNA可以特征地呈現(xiàn)開發(fā)高特異性和靈敏度的腫瘤標(biāo)志物成為可能［14］。因此，lncRNA在臨床實踐中具有很大的潛在應(yīng)用價值，可用于特異性篩查和早期診斷腫瘤，還可以評估腫瘤患者的預(yù)后、手術(shù)及化療后腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的風(fēng)險，并評估手術(shù)成功率。

2 lncRNA在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中的調(diào)控機制

lncRNA在腫瘤的發(fā)生和進展中扮演著原癌基因或（和）抑癌基因的角色，雖然lncRNA不編碼蛋白質(zhì)，卻以多種方式參與基因的調(diào)控表達，廣泛參與表觀遺傳轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平的基因表達網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)［15］。lncRNA在CRC的發(fā)生和進展中的調(diào)控機制包括［16］：（1）lncRNAs誘導(dǎo)染色質(zhì)修飾，DNA甲基化或組蛋白乙?；兄诎谢虻谋碛^遺傳沉默或活化；（2）lncRNA通過結(jié)合miRNA調(diào)節(jié)基因表達，從而阻止特異性miRNA與其靶基因mRNA結(jié)合，從而調(diào)節(jié)目標(biāo)mRNA的表達；（3）lncRNA產(chǎn)生miRNA或充當(dāng)ceRNA；（4）lncRNA可以作為結(jié)構(gòu)成分或調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)活性與蛋白質(zhì)相互作用而影響基因表達。例如研究發(fā)現(xiàn)lncRNA?MEG3在CRC中低表達，并異常甲基化，MEG3啟動子區(qū)域異常甲基化是會導(dǎo)致CEC細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而促進腫瘤細(xì)胞的發(fā)生和轉(zhuǎn)移［17］。lncRNA?FER1L4和miR?106a?5p之間相互拮抗，從而抑制miR?106a?5p的表達來抑制CRC細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移［18］。雖然目前對lncRNA在CRC中的研究還處于起步階段，很多機制和功能尚不清楚，但相信通過學(xué)者不斷深入的研究，lncRNA有望成為臨床上診療CRC的重要生物標(biāo)記物和藥物治療靶點。

3 lncRNA調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的幾種常見分子機制

3.1 上調(diào)c?myc基因與結(jié)直腸癌相關(guān)的lncRNA 結(jié)直腸癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄物家族位于8q24.21區(qū)域，目前研究［19］發(fā)現(xiàn)的有CCAT1、CCAT1?L、CCAT2。它們都作為癌基因上調(diào)c?myc基因，促進結(jié)CRC胞的生長、侵襲和遠處轉(zhuǎn)移。結(jié)腸癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄物1（CCAT1）是含有2 628個核苷酸的lncRNA，位于轉(zhuǎn)錄因子c?myc附近，CCAT1的表達與c?myc基因密切相關(guān)，c?myc可以通過直接結(jié)合其啟動子區(qū)域促進CCAT1轉(zhuǎn)錄，CCAT1在CRC中表達上調(diào)，而在正常組織中不表達［20］。CCAT1?L在MYC上游515 kb的位點的人CRC中特異性轉(zhuǎn)錄，其全長為5 200 nt。CCAT1?L的轉(zhuǎn)錄位點位于超級增強子內(nèi)，在空間結(jié)構(gòu)上接近MYC，MYC基因調(diào)控CCAT1?L的過表達，誘導(dǎo)染色質(zhì)環(huán)化來促進CRC腫瘤發(fā)生、生長和轉(zhuǎn)移［21］。CCAT2是一種包含rs6983267 SNP的新型lncRNA轉(zhuǎn)錄物，從MYC?335區(qū)域轉(zhuǎn)錄，全長340 bp。c?myc、miR?17?5p和miR?20a由CCAT2通過TCF7L2介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)上調(diào)，CCAT2和TCF7L2之間相互作用，導(dǎo)致WNT信號傳導(dǎo)活性的增強。CCAT2本身是一個WNT下游目標(biāo)，這表明存在一個反饋回路。CCAT2通過介導(dǎo)MYC和WNT通路在CRC細(xì)胞中高表達，進而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞染色體不穩(wěn)定促進腫瘤細(xì)胞的增殖［22-23］。

3.2 通過介導(dǎo)EMT信號通路與結(jié)直腸癌相關(guān)的lncRNA H19是miR?675的前體，全長2 337 nt，與相鄰的非癌組織相比，在人結(jié)腸癌細(xì)胞系和原代人CRC組織中發(fā)現(xiàn)H19和miR?675都被上調(diào)，H19表達與miR?675的水平呈正相關(guān)，腫瘤抑制因子視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RB）是miR?675的直接靶點，H19衍生的miR?675通過其目標(biāo)RB的下調(diào)調(diào)節(jié)CRC發(fā)展［24］。H19被表征為CRC的EMT的新型調(diào)節(jié)因子，H19在間充質(zhì)樣癌細(xì)胞和原發(fā)性CRC組織中過表達。H19作為miR?138和miR?200a的競爭性內(nèi)源性RNA（ceRNA）調(diào)節(jié)參與EMT的多個基因的表達并加速CRC細(xì)胞生長［25］。H19通過激活Wnt/β?連環(huán)蛋白途徑介導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞對甲氨蝶呤的耐藥性，這有助于開發(fā)H19作為MTX抗性CRC的有希望的治療靶點［26］。

3.3 通過影響細(xì)胞周期參與結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的lncRNA lncRNA鋅指反義鏈1（ZFAS1）在惡性腫瘤中異常表達，THORENOOR等［27］在119例CRC患者中通過隊列研究發(fā)現(xiàn)，與配對的正常結(jié)直腸組織相比，在111例CRC組織中ZFAS1表達至少高2倍，使用CRC細(xì)胞系（HCT116+/+，HCT116?/?和 DLD?1）研究顯示 ZFAS1 誘導(dǎo) G1 停滯細(xì)胞周期增強細(xì)胞增殖以及CRC細(xì)胞的致瘤性。此外，ZFAS1可以通過兩個主要途徑在CRC中發(fā)揮作為癌基因的作用：A誘導(dǎo)p53的不穩(wěn)定；B與CDK1/細(xì)胞周期蛋白B1復(fù)合物的相互作用促進細(xì)胞周期進程和抑制細(xì)胞凋亡。WANG等［28］研究發(fā)現(xiàn)CRC中的ZFAS1表達與淋巴侵襲和TNM分期呈正相關(guān)。ZFAS1表達升高的患者，無復(fù)發(fā)生存期和總生存期較差。ZFAS1的敲低降低了體外HCT116細(xì)胞的遷移和侵襲能力，Cox多變量分析證實ZFAS1表達是CRC的獨立預(yù)后因子。REN等［29］使用qRT?PCR在156個CRC組織和21個相鄰的非惡性組織中測量lncRNA HOTTIP表達。結(jié)果顯示與癌旁正常組織相比，lncRNA HOTTIP在CRC中高度表達，表達量與CRC的惡性程度和遠處轉(zhuǎn)移相關(guān)。HOTTIP敲低誘導(dǎo)了DLD?1細(xì)胞和SW480細(xì)胞中G0/G1期細(xì)胞數(shù)量的顯著增加和S期細(xì)胞數(shù)量的減少。因此，HOTTIP可通過影響細(xì)胞周期G0/G1期參與CRC細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移［30］。

3.4 通過miRNA相互作用與結(jié)直腸癌相關(guān)的lncRNA尿路上皮癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（UCA1）在CRC和配對癌旁組織中的表達有差異，UCA1在CRC中過表達。UCA1可作為miR?204?5p的偽基因ceRNA并抑制其活性，進而促進體外CRC細(xì)胞增殖及其集落形成，遷移和侵襲，并通過減弱細(xì)胞凋亡增強CRC細(xì)胞對5?FU的耐藥性，UCA1敲低可抑制體外細(xì)胞增殖，遷移和侵襲［31］。通過實驗與對照組相比，UCA1在CRC組織和細(xì)胞中表達水平明顯升高，而這種高水平的UCA1過表達與腫瘤的大小、組織學(xué)差異和侵襲深度有關(guān)。此外，與UCA1表達較低的患者相比，具有較高UCA1表達的患者預(yù)后差。研究結(jié)果顯示UCA1可能是CRC的潛在新癌基因和預(yù)后因子，有望成為未來檢測CRC的生物標(biāo)志物［32］。

3.5 通過介導(dǎo)Wnt/β?連環(huán)蛋白途徑與結(jié)直腸癌相關(guān)的lncRNA 位于細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因p21/Cdkn1a上游約15 kb的長度為～3.0 kb的區(qū)域，被稱為p53的直接轉(zhuǎn)錄物linc?RNA?p21。在核中，lincRNA?p21是RNA PolⅡ轉(zhuǎn)錄物，并且被封端，剪接和聚腺苷酸化，并通過相對保守的5′末端與hnRNP?K蛋白相互作用，并抑制目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄作為典型p53轉(zhuǎn)錄反應(yīng)的一部分；在細(xì)胞質(zhì)中，HuR與lincRNA?p21相互作用，通過招募let?7/Ago2復(fù)合物使穩(wěn)定的lincRNA?p21變得不穩(wěn)定，lincRNA?p21通過堿基配對識別目標(biāo)mRNA，并與Rck RNA解旋酶協(xié)調(diào)抑制其翻譯［33］。在CRC組織中l(wèi)incRNA?p21的表達水平降低有助于CRC細(xì)胞的生長和侵襲，lincRNA?p21水平升高與腫瘤的惡性程度和血管侵襲之間有相關(guān)性。此外，經(jīng)過局部放射治療后的CRC細(xì)胞系和癌組織β?連環(huán)蛋白的升高后促進lincRNA?p21升高，通過靶向Wnt/β?連環(huán)蛋白信號通路增強結(jié)直腸癌患者對放射治療的敏感性［34］。然而WANG等［35］報道從原發(fā)性結(jié)直腸癌組織和癌細(xì)胞系（SW480、SW620、HCT116、Lo?Vo、HT29、RKO）中分離純化得到的lincRNA?p21對體外腫瘤干細(xì)胞（CSCs）具有較強的抑制作用，通過抑制β?連環(huán)蛋白信號傳導(dǎo)的活性，從而減弱體外CSCs的生存力，自我更新和糖酵解作用。將lincRNA?p21的啟動子基因mRNA反應(yīng)元件（Ad?lnc?p21?MRE）整合到腺病毒載體中導(dǎo)入到CSCs中，再將CSCs種植到裸鼠身上，通過限制稀釋和連續(xù)腫瘤形成測定，得出Ad?lnc?P21?MRE 明顯抑制 CSCs在裸鼠身身上的自我更新能力和致瘤性。

4 lncRNA在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用

4.1 長鏈非編碼RNA HOTAIR（homeobox transcript antisense intergenic RNA） 從位于染色體12q13.13上HOXC基因座表達的lncRNA，稱為HOTAIR的Hox同源盒基因轉(zhuǎn)錄反義，其在肝癌、胰腺癌、胃癌及結(jié)直腸癌等多種消化系統(tǒng)腫瘤的進程中起著重要的作用。HOTAIR過表達誘導(dǎo)Polycomb抑制復(fù)合物2（PRC2）導(dǎo)致改變組蛋白H3賴氨酸27?甲基化，從而促進原癌基因的表達和腫瘤細(xì)胞的侵襲及遠處轉(zhuǎn)移，而HOTAIR的缺失可抑制腫瘤細(xì)胞侵襲［36］。KOGO等［36］研究發(fā)現(xiàn)HOTAIR表達水平在癌組織中高于相應(yīng)的非癌組織，HOTAIR表達與肝轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，具有高HOTAIR表達的患者預(yù)后較差。ZHAO等［37］研究得出血漿中HOTAIR和CCAT1的升高可以用作CRC篩選的預(yù)測生物標(biāo)志物。CRC患者血漿HOTAIR水平（P＜0.05）和CCAT1（P＜0.05）均高于健康對照組。CRC患者血漿中檢測CCAT1的靈敏度和特異性分別為75.7%和85.3%。CCAT1與HOTAIR組合檢測結(jié)果更準(zhǔn)確，在早期檢測CRC有效（85%）。以上研究結(jié)果顯示CCAT1與HOTAIR具有臨床診斷CRC的應(yīng)用價值，可能成為診斷CRC的新腫瘤標(biāo)志物。

4.2 人肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄物1（metastasis?associated lung adenocarc?ionma transcript 1） 在研究肺非小細(xì)胞癌時發(fā)現(xiàn)的一個長度約8.1 kb的lncRNA，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)其在肺癌、肝癌、乳腺癌等多種實體腫瘤中均有異常表達。近來發(fā)現(xiàn)與正常組織相比，MALAT1不僅在原發(fā)性結(jié)直腸癌中呈過表達，在細(xì)胞系（SW620）等中也異常表達，其通過促進SRPK1催化的SRSF1磷酸化來增加AKAP?9的表達，進而加速腫瘤的發(fā)生［38］。在CRC組織中，MALAT1與SFPQ相結(jié)合并將癌基因PTB?P2COG從SFPQ/PTBP2復(fù)合物中游離出來，從而誘導(dǎo)結(jié)腸直腸癌的生長和轉(zhuǎn)移［39］。進一步研究清楚MALAT1的致瘤機制，其有望成為CRC治療新靶點。

4.3 TGF?β誘導(dǎo)激活的 lncRNA（lncRNA?activated by TGF?β lncRNA?ATB） 在結(jié)直腸癌組織中被上調(diào)，轉(zhuǎn)移癌組織中l(wèi)ncRNA?ATB也過表達。在3種高侵襲性結(jié)腸癌細(xì)胞系中，與3種低侵入細(xì)胞系中的水平相比，lncRNA?ATB水平相對較高，手術(shù)后1個月，結(jié)腸癌患者血漿lncRNA?ATB上調(diào)。lncRNA?ATB通過抑制E?cad表達和促進EMT過程，進而 lncRNA?ATB 表達增加［40］。IGUCHI等［41］通過實時逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)評估124例CRC患者的lncRNA?ATB表達研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA?ATB表達水平與腫瘤大小，腫瘤侵潤深度，血管侵襲和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，并且可在血漿中檢測到，lncRNA?ATB高表達組患者的生存率明顯低于低表達組。研究結(jié)果提示通過檢測CRC患者血漿中的表達水平，可作為判斷CRC患者預(yù)后不良的新指標(biāo)。

5 小結(jié)與展望

lncRNA在結(jié)直腸癌的診斷和治療中有巨大的潛在應(yīng)用價值。近年來大量研究發(fā)現(xiàn)lncRNA在CRC中異常表達，部分lncRNA在CRC中呈現(xiàn)特異性表達，甚至在腫瘤患者的外周血中也異常表達?；谶@一特性，將有助于在臨床上開發(fā)新的腫瘤標(biāo)志物和藥物治療靶點，這將為CRC患者的診治取得突破性的進展提供有力的證據(jù)。雖然對ln?cRNA調(diào)控大腸癌細(xì)胞的凋亡增殖的生物學(xué)行為已引起重視，但大部分研究還在起步階段，還有待更全面和深入的探究，系統(tǒng)的闡明lncRNA在腫瘤中的功能和機制，篩選出診斷CRC靈敏度更好、特異性更高的腫瘤標(biāo)志物。盡管lncRNA的分子機制還不清楚，但相信隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和研究的不斷深入，在不久的將來，lncRNA將有望成為臨床上診治CRC方法和技術(shù)的革新。

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