艾祥發(fā) 王海英

遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科（貴州遵義563000）

慢性缺氧性肺血管疾病包括慢性阻塞性肺疾病、肺源性心臟病、慢性肺動(dòng)脈高壓以及肝肺綜合征等疾病，患者以呼吸系統(tǒng)癥狀體征顯著，主要表現(xiàn)為缺氧發(fā)紺、呼吸困難、杵狀指（趾）、直立性缺氧以及仰臥呼吸等。這一類疾病通常病情發(fā)展緩慢，初期癥狀不典型，因此早期診治較困難，并且病理改變不可逆，給患者及社會(huì)造成極大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，現(xiàn)已成為我國(guó)乃至世界性的難題。隨著缺氧肺血管疾病研究的深入，研究認(rèn)為該疾病的發(fā)生與組織缺血缺氧、內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、缺氧誘導(dǎo)表觀遺傳修飾以及肺血管重建有密切關(guān)系［1］。低氧肺血管重塑導(dǎo)致肺血管管腔狹窄甚至閉塞，肺泡氣體交換不足、氧合不充分導(dǎo)致機(jī)體遠(yuǎn)端組織的缺氧，是缺氧性肺血管疾病的重要發(fā)生基礎(chǔ)，也是近幾年研究熱點(diǎn)。已有研究表明肺血管重塑的病理發(fā)生過(guò)程主要與增強(qiáng)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（PASMC）的增生、遷移和削弱程序性細(xì)胞死亡過(guò)程有密切關(guān)聯(lián)［2］。Caveolin?1已經(jīng)被認(rèn)為是血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）增殖的有效抑制劑，也是VSMC遷移的重要調(diào)節(jié)劑［3］；但Caveolin?1在缺氧肺血管重塑中的具體機(jī)制仍不清楚。本文根據(jù)最新的研究進(jìn)展并結(jié)合低氧肺血管重塑的發(fā)生機(jī)制，就Caveolin?1在缺氧條件下對(duì)PASMC收縮調(diào)節(jié)、組織代謝、細(xì)胞增殖肥大以及血管再生等病理發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮的作用進(jìn)行綜述。

1 小窩（Caveolae）及小窩蛋白（Caveolin）

Caveolae是一種特殊化形式的膜結(jié)構(gòu)域，直徑為60～80 nm，形態(tài)特征類似Ω形狀的質(zhì)膜內(nèi)陷［4］，在許多細(xì)胞功能（包括膜運(yùn)輸，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，細(xì)胞外基質(zhì)重塑和組織再生）中起著關(guān)鍵作用［5］。小窩蛋白（Caveolins）和小窩調(diào)節(jié)蛋白（Cavins）是控制小窩發(fā)生和功能的兩個(gè)家族，作為小窩的主要位點(diǎn)參與重要的細(xì)胞過(guò)程如內(nèi)吞作用，膽固醇脂質(zhì)體內(nèi)平衡和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)［6］。小窩蛋白家族是一個(gè)21～24 kDa整合的膜蛋白超家族，主要包括Caveolin?1（Cav?1）、Caveolin?2（Cav?2）和 Caveolin?3（Cav?3）3種，這些蛋白高度整合到小窩結(jié)構(gòu)中，并且有獨(dú)立于小窩的自主活動(dòng)。有研究表明Caveolin?1的磷酸化導(dǎo)致相鄰帶負(fù)電荷的N末端磷酸酪氨酸殘基的分離，促進(jìn)細(xì)胞膜穴樣內(nèi)膜的腫脹，然后從質(zhì)膜釋放；以及Caveolin?1在組織細(xì)胞衰老和老化疾病中起著重要作用［7-8］。Caveolin?1的N?末端膜附著結(jié)構(gòu)域（N?MAD，殘基82?101）和C末端（C?MAD，殘基135-150）可以將 Caveolins錨定到細(xì)胞膜 Caveolae。Caveolin?1（Cav?1）N?MAD形成的Caveolins腳手架結(jié)構(gòu)域肽與質(zhì)膜Cav?1競(jìng)爭(zhēng)，抑制蛋白質(zhì)與Cav?1的相互作用，并重新儲(chǔ)存Cav?1結(jié)合蛋白的功能［9］。

2 Caveolins在血管平滑肌中的功能

Caveolins對(duì)調(diào)節(jié)血管平滑肌收縮，生長(zhǎng)/增殖和組織代謝等方面有不可或缺的作用。Caveolin?1異常表達(dá)可引起PASMCs的異常增殖，無(wú)序遷移，極性消失，最終將引起PASMCs的不可逆地結(jié)構(gòu)性重塑。

2.1 Caveolin?1參與血管平滑肌收縮調(diào)節(jié) 血管平滑肌收縮和舒張的調(diào)節(jié)與Caveolin?1有密切關(guān)系，已有研究表明在血管內(nèi)皮細(xì)胞中Caveolin?1與血管平滑肌中內(nèi)皮型NO合酶（eNOS）相互作用的減弱是造成Cav?1敲除小鼠表型調(diào)節(jié)異常的常見(jiàn)原因［10］。這說(shuō)明小窩蛋白對(duì)eNOS基礎(chǔ)活性的良好的抑制作用及其在調(diào)節(jié)血管張力中的后續(xù)作用。此外Cav?1還參與到Ca2+通道活性調(diào)節(jié)對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的收縮起著始動(dòng)作用。Caveolin?1在鈣離子信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中起重要調(diào)節(jié)功能，Caveolae和Caveolin?1增加大鼠肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（PASMCs）中儲(chǔ)存操作的Ca2+通道（SOCC）的活性，并且這種增強(qiáng)效應(yīng)在肺動(dòng)脈高壓的大鼠中更顯著［11］。因此，Caveolae及其主要蛋白質(zhì)Caveolins在感知外部機(jī)械應(yīng)激以及細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中扮演著重要作用。有研究［12］表明Caveolae重塑及其相關(guān)的信號(hào)級(jí)聯(lián)有助于大鼠腸系膜動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中拉伸誘導(dǎo)的L型電壓依賴性Ca2+通道（VDCCL）的激活。滲透腫脹引起的Caveolae的機(jī)械變形通過(guò)破壞Caveolae/Gαq相互作用可以影響Ca2+信號(hào)傳導(dǎo)，這一特性將Caveolae的機(jī)械特征和信號(hào)傳導(dǎo)性聯(lián)系在一起［13］。這些結(jié)果定義了Caveolae及Caveolin?1參與將膜拉伸機(jī)械力轉(zhuǎn)導(dǎo)為動(dòng)脈平滑肌中VDCCL的激活，激活的VDCCL將肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的Ca2+泵入到胞漿內(nèi)，當(dāng)胞漿內(nèi)Ca2+濃度達(dá)到閾值后引起相應(yīng)平滑肌收縮。盡管Caveolin?1參與血管平滑肌收縮的機(jī)制已有相應(yīng)研究，但Caveolin?1在血管平滑肌病理性收縮中仍然研究甚少；還需要深入研究Caveolin?1在肺血管重塑的病理?xiàng)l件下參與血管平滑肌收縮功能的調(diào)節(jié)作用。

2.2 Caveolin?1在血管平滑肌代謝中的調(diào)控作用 血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）能量代謝系統(tǒng)及其調(diào)節(jié)是相當(dāng)復(fù)雜的，涉及糖酵解，氧化磷酸化，三羧酸循環(huán)等多種能量代謝途徑。Caveolae作為感受細(xì)胞生化物理改變的重要亞結(jié)構(gòu)域參與到細(xì)胞的能量代謝。已有研究提出Caveolin?1調(diào)節(jié)細(xì)胞新陳代謝包括糖酵解，線粒體生物能量，谷氨酸分解，脂肪酸代謝和自噬［14］。Caveolin?1的敲除降低了細(xì)胞葡萄糖攝取和乳酸輸出，減少細(xì)胞內(nèi)ATP，并通過(guò)激活A(yù)MPK?p53信號(hào)引發(fā)自噬［15］。線粒體除了參與能量代謝外，還負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)表達(dá)，折疊和降解的完整的內(nèi)源性機(jī)制。蛋白質(zhì)質(zhì)量控制機(jī)制失敗將導(dǎo)致線粒體功能和結(jié)構(gòu)完整性的喪失［16］。線粒體蛋白酶（比如蛋白質(zhì)AFG3L2）可以保障線粒體蛋白質(zhì)質(zhì)量控制以及線粒體受氧化應(yīng)激刺激后結(jié)構(gòu)和功能的完整。研究發(fā)現(xiàn)AFG3L2是一種m?AAA型線粒體蛋白酶，與Caveolin?1彼此密切關(guān)聯(lián)。研究顯示氧化應(yīng)激促進(jìn)Caveolin?1和AFG3L2轉(zhuǎn)移到線粒體，增強(qiáng) Caveolin?1與線粒體中AFG3L2的相互作用，并刺激野生型成纖維細(xì)胞中的線粒體蛋白酶活性［17］。這些研究結(jié)果表明Caveolae及Caveolin?1參與到葡萄糖的攝取即糖酵解，并且在維持線粒體完整性及氧化磷酸化中發(fā)揮重要作用。但是在慢性缺氧引起肺血管重塑的條件下，Caveolae及Caveolin?1參與糖酵解及氧化磷酸化的機(jī)制仍不清楚，需要進(jìn)一步研究。

2.3 Caveolin?1參與血管平滑肌細(xì)胞的肥大 血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的釋放在血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）肥大和遷移中發(fā)揮重要的作用。并且已有研究表明Cav?1通過(guò)調(diào)節(jié)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）和血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子?1在AngⅡ的血管重塑中發(fā)揮重要作用［18］。另有文獻(xiàn)報(bào)道活性氧（ROS）參與調(diào)控血管收縮、增殖和肥大，遷移和黏附，以及血管生成等信號(hào)通路從而調(diào)節(jié)表型［19］。同樣AngⅡ介導(dǎo)的VSMC中的表皮生長(zhǎng)因子受體反式激活需要活性氧（ROS）的存在。這些發(fā)現(xiàn)表明血管重塑可能涉及AngⅡ及其活性氧的產(chǎn)生，導(dǎo)致EGFR的反式激活。EGFRs以及許多其他信號(hào)分子，如c?Src可通過(guò)與Cav?1形成復(fù)合體，并通過(guò)血管緊張素1受體（AT 1 R）介導(dǎo)進(jìn)入Caveolae［20］。最新研究通過(guò)對(duì)Cav1-/-和對(duì)照組Cav+/+小鼠輸注AngⅡ2周誘導(dǎo)血管重塑和高血壓，發(fā)現(xiàn)Cav1-/-小鼠血管重塑明顯減輕，進(jìn)一步證實(shí)Cav?1敲除能夠有效預(yù)防由AngⅡ誘導(dǎo)的血管重塑［18］。Cav?1在AngⅡ誘導(dǎo)的AT 1 R介導(dǎo)的EGFRs進(jìn)入Cav?1富集的脂筏微結(jié)構(gòu)中扮演重要作用，并且Cav?1也是ROS依賴性EGF?R反式激活，以及VSMC肥大相關(guān)的下游信號(hào)傳導(dǎo)所必需的。因此，Cav?1是VSMC中ROS依賴的生長(zhǎng)肥大相關(guān)的AT 1 R信號(hào)傳導(dǎo)的核心。研究Cav?1在血管平滑肌肥大相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)中的作用對(duì)進(jìn)一步研究Cav?1在缺氧肺血管重塑中的機(jī)制是有幫助的。

3 Caveolin?1在缺氧肺血管重建中對(duì)PASMCs表型調(diào)節(jié)中的作用

VSMC是高度特化的細(xì)胞，主要參與保持靜止?fàn)顟B(tài)下的血管壁發(fā)生形成和血管的張力，生理狀況下的血管平滑肌細(xì)胞通常保持靜止和收縮。但是當(dāng)響應(yīng)于機(jī)械損傷、氧化應(yīng)激、細(xì)胞內(nèi)外微環(huán)境改變等各種病理刺激時(shí)，VSMC可從分化和收縮表型轉(zhuǎn)變?yōu)樵鲋尺w移和合成表型的可塑特性被稱為表型調(diào)節(jié)。

3.1 Caveolin?1參與PASMC增殖的調(diào)節(jié) 活化的TGF?β對(duì)PASMC具有強(qiáng)大的促進(jìn)增生的作用，從而促進(jìn)肺血管的重塑［21］。有研究表明，血管內(nèi)損傷后升高的TGF?β/Smad3促進(jìn)SMC增殖和內(nèi)膜增生，升高的TGF?β/Smad3刺激Wnts的分泌，從而通過(guò)β?連環(huán)素促進(jìn)SMC增殖［22］。此外，發(fā)現(xiàn)磷脂酰肌醇3?激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）途徑在PASMCs中被TGF?β1激活，進(jìn)一步抑制細(xì)胞凋亡。這些觀察結(jié)果表明TGF?β1保護(hù)PASMCs免于細(xì)胞凋亡，并通過(guò)PI3K/Akt通路促進(jìn)肺血管內(nèi)膜增厚［23］。已有研究［24］表明TGF?β反應(yīng)性是通過(guò)脂筏/Caveolae介導(dǎo)的內(nèi)吞作用之間的TGF?β受體分配來(lái)確定的。脂筏/Caveolae介導(dǎo)的內(nèi)吞作用促進(jìn)TGF?β降解，從而抑制TGF?β反應(yīng)性。Caveolin?1由于參與TGF?β受體內(nèi)在化，在調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF?β）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用。另有研究發(fā)現(xiàn)Caveolin?1還是PDGF信號(hào)傳導(dǎo)事件的靶點(diǎn)。血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）可產(chǎn)生許多有助于VSMC增生和遷移的生物學(xué)功效［25］。攜帶Caveolin?1的腺病毒過(guò)表達(dá)與PDGF誘導(dǎo)的信號(hào)事件從增殖反應(yīng)到凋亡反應(yīng)的轉(zhuǎn)換有關(guān)。因此Caveolin?1可以通過(guò)抑制PDGF表達(dá)參與對(duì)VSMCs增殖的信號(hào)調(diào)節(jié)。近幾年許多證據(jù)強(qiáng)調(diào)多巴胺對(duì)VSMC增生和遷移的關(guān)鍵性，并且已有研究報(bào)道了Cav?1對(duì)VSMC多胺攝取及其對(duì)細(xì)胞增殖和遷移的影響的重要性，并指出Cav?1負(fù)調(diào)節(jié)VSMC多胺攝取，從而參與調(diào)節(jié)VSMC的增殖反應(yīng)［26］。由此可見(jiàn)，Caveolin?1通過(guò)TGF?β通路、PDGF通路以及調(diào)節(jié)多巴胺的攝取抑制肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖；因此上調(diào)Caveolin?1的表達(dá)可抑制平滑肌增殖從而改善肺血管重塑，但僅僅基于基礎(chǔ)研究結(jié)果還不夠，需進(jìn)一步開(kāi)展臨床研究。Caveolin?1抑制平滑肌增殖相關(guān)機(jī)制的研究可為臨床治療提供可靠的參照。

3.2 Caveolin?1對(duì)PASMC遷移的影響 肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞由于具有過(guò)度增殖，細(xì)胞凋亡被抑制，遷移潛力增加等特征，有助于閉塞性血管重塑［27］。血小板衍生生長(zhǎng)因子?BB（PDGF?BB）可激活包括Rho相關(guān)激酶（ROCK）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)參與細(xì)胞的遷移、分化等。最新實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)PDGF?BB引起大鼠VSMC中基質(zhì)金屬蛋白酶?2（MMP?2）表達(dá)的劑量依賴性增加并且通過(guò)ROCK和ERK/p38?MAPK通路促進(jìn)VSMC的遷移［28］。已有研究發(fā)現(xiàn)PDGF受體與Caveolae亞型相互作用，并導(dǎo)致激酶活性的抑制；Caveolin?1和Caveolin?3的肽以劑量依賴的方式抑制PDGF受體的磷酸化［29］。因此 Caveolae及 Caveolin?1可通過(guò)其結(jié)構(gòu)域與PDGF受體結(jié)合，抑制PDGF受體及下游通路的信號(hào)傳導(dǎo)，從而參與調(diào)節(jié)VSMC的遷移。此外，細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流對(duì)于細(xì)胞極性很關(guān)鍵，Caveolin?1是鈣庫(kù)操縱的鈣內(nèi)流（SOCE）的重要調(diào)節(jié)劑，Caveolae結(jié)構(gòu)的破壞及小窩蛋白?1的過(guò)度表達(dá)與細(xì)胞極性有密切關(guān)系［30］。因此，Caveolae及Caveolin?1可通過(guò)鈣離子庫(kù)操縱的Ca2+內(nèi)流（SOCE）參與調(diào)控細(xì)胞極性，還可通過(guò)抑制PDGF受體及下游通路抑制平滑肌細(xì)胞的遷移。Caveolin?1在血管平滑肌細(xì)胞中定向遷移的研究為肺血管重塑奠定了理論基礎(chǔ)。

3.3 Caveolin?1在血管新生中的調(diào)控作用 肺動(dòng)脈高壓的典型特征是功能調(diào)節(jié)紊亂的新生血管生成導(dǎo)致肺血管的閉塞［31］。微血管的新生和側(cè)支循環(huán)的建立是血管缺氧性疾病非常常見(jiàn)的特征。已有研究報(bào)道健康成人血管中的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR?2）表達(dá)通常相對(duì)低，但其病理血管生成中的表達(dá)顯著增加［32］。LABRECQUE等［33］報(bào)道了 VEGFR?2 位于的內(nèi)皮 Caveolae/脂筏內(nèi)，Cav?1過(guò)表達(dá)抑制VEGFR?2活性，表明Cav?1與VEGFR?2結(jié)合并負(fù)調(diào)節(jié)受體活性。另有研究報(bào)道Cav?1參與內(nèi)皮細(xì)胞功能，在siRNA沉默Cav?1后誘導(dǎo)了內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)的改變；并且Cav?1靶向影響內(nèi)皮細(xì)胞遷移和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）活性，并且在體外減弱VEGF誘導(dǎo)的血管生成［34］。綜上，Cav?1可通過(guò)抑制VEGFR?2及MMP活性負(fù)性調(diào)節(jié)肺血管新生，肺血管新生減少可改善通氣/血流比例失調(diào)，改善患者氧合，在低氧肺血管疾病中有著重大的治療意義。

4 展望

慢性缺氧性肺血管疾病因其發(fā)病晚，早期診斷較困難；并且病理改變不可逆，根治困難。因此，針對(duì)缺氧性肺血管疾病病理發(fā)生機(jī)制的研究以及早期診斷干預(yù)極為重要。缺氧肺血管重塑是缺氧性肺血管疾病的重要形成機(jī)制，其中PASMCs的表型調(diào)節(jié)在其發(fā)生機(jī)制中占據(jù)主要地位；并且近幾年針對(duì)PASMCs的表型調(diào)節(jié)的研究已經(jīng)成為熱點(diǎn)。然而，基于這些功能的信號(hào)和組織代謝過(guò)程并沒(méi)有被完全認(rèn)知。以Caveolae及Cav?1作為切入點(diǎn)，研究其參與膜結(jié)構(gòu)并作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至關(guān)重要的系統(tǒng)性組織結(jié)構(gòu)是一個(gè)較好的選擇。首先Caveolins已有良好的研究基礎(chǔ)，前期國(guó)內(nèi)外研究已清楚了Cav?1作為Caveolae主要結(jié)構(gòu)功能蛋白參與PASMCs信號(hào)傳導(dǎo)和代謝調(diào)節(jié)；但Cav?1及Caveo?lae基于疾病的臨床研究很缺乏。其次，基于Caveolins的轉(zhuǎn)基因、基因敲除技術(shù)已經(jīng)成熟。另外，在缺氧性肺血管疾病患者體內(nèi)是否存在Cav?1表達(dá)變化？是否可以將Cav?1作為這類患者的診斷指標(biāo)之一？盡管已有關(guān)于Caveolae及Cav?1的基礎(chǔ)研究報(bào)道，但其臨床上的價(jià)值還需要更多的探索。

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