劉嬌 張雙霜 樊曉娜 胡霽

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院麻醉科（武漢 430077）

脊髓缺血再灌注損傷（spinal cord ischemia reperfusion injury，SCIRI）主要發(fā)生于脊柱及胸腹部大動脈手術(shù)后，可引起不可預(yù)知的并發(fā)癥?截癱［1］。SCIRI是多細胞，多介質(zhì)共同發(fā)揮作用的病理生理過程，其機制主要包括氧化應(yīng)激、炎癥應(yīng)答和細胞凋亡等。近年來研究發(fā)現(xiàn)，低溫、缺血預(yù)處理及手術(shù)方式改進等干預(yù)措施可減輕SCIRI［2］，但其發(fā)病率仍高達32%［3］。因此探究SCIRI新的治療方法及其潛在的作用機制是亟待解決的問題。

右美托咪定（Dexmedetomidine，Dex）?高選擇性α2受體激動劑。研究表明，Dex可通過TLR4/NF?κB通路抑制炎癥反應(yīng)對缺血器官發(fā)揮保護作用［4?5］。Dex還可通過抑制細胞凋亡及穩(wěn)定血?脊髓屏障（BSCB）完整性等機制對SCIRI發(fā)揮保護作用［6］。在療效明確且機制完善的前提下，Dex的應(yīng)用將是SCIRI治療的一大進展。故本文就Dex在SCIRI中的作用機制及其研究進展予以綜述，旨在完善其機制，為SCIRI提供新的治療方向。

1 Dex的藥理作用與臨床應(yīng)用

Dex通過特異性激活α2受體而發(fā)揮作用，大約于靜脈注射后15 min起效，1 h濃度達峰值。其蛋白結(jié)合率高，靜脈輸注后主要在肝臟代謝，腎臟排泄。Dex的快速分布半衰期約為6 min，終末清除半衰期約為2 h［7］。除了其傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用外，學(xué)者發(fā)現(xiàn)Dex還有抗炎及器官保護作用［4?5］，現(xiàn)已成為一大研究熱點。

2 Dex對SCIRI的保護機制

2.1 抑制氧化應(yīng)激生理狀態(tài)下，機體氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)處于動態(tài)平衡。在脊髓缺血再灌注早期，由于ATP生成紊亂引起線粒體氧化磷酸化功能受損，進而導(dǎo)致氧自由基（ROS）“爆發(fā)性”釋放［8］。大量的ROS引起線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）開放、細胞色素C（Cyt?C）釋放以及DNA損傷，最終造成細胞死亡［9］。在兔SCIRI模型中，缺血期給予ROS清除劑WR?2721可顯著減輕其過氧化損傷［8］。脂質(zhì)過氧化物丙二醛（MDA）是目前公認的能反映脂質(zhì)過氧化的間接指標(biāo)。Dex可通過降低MDA，提高超氧化物歧化酶（SOD）活性，抑制氧化應(yīng)激，減少脊髓神經(jīng)元的損傷，但其確切機制尚不清楚［10］。在心肌IRI模型中，Dex可通過AMPK/PI3K/Akt/eNOS信號通路抑制氧化應(yīng)激，降低心肌梗死面積，對缺血心肌發(fā)揮保護作用［11］。但是Dex是否是通過此通路抑制氧化應(yīng)激進而對缺血脊髓發(fā)揮保護作用仍需進一步探究。核因子E2相關(guān)性因子（Nrf2）是抗氧化反應(yīng)調(diào)控基因的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，在ROS的刺激下，Nrf2被磷酸化與Keap1解離而活化，從而發(fā)揮抗氧化作用［12］。Dex可通過加強Nrf2表達，抑制氧化應(yīng)激而對肝IRI發(fā)揮保護作用［13］，但其在SCIRI中是否可通過此機制對脊髓發(fā)揮保護作用仍需進一步探究。

2.2 抑制谷氨酸興奮性毒性谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，脊髓缺血可促進其釋放。谷氨酸與N?甲基?D?天冬氨酸（NMDA）受體結(jié)合，引起鈣內(nèi)流，導(dǎo)致神經(jīng)元過度激活和細胞膜去極化，最終引起神經(jīng)元興奮性損傷［14］。研究發(fā)現(xiàn)，利魯唑可通過抑制氨基酸的釋放而對缺血兔脊髓發(fā)揮神經(jīng)保護作用［15］。Dex可激活突觸前膜的α2受體，降低細胞內(nèi)鈣離子濃度，阻止谷氨酸遞質(zhì)囊泡的破裂，進而抑制其釋放［16］。Dex還可增加星形膠質(zhì)細胞腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的表達，對抗谷氨酸受體激動劑誘導(dǎo)的神經(jīng)元細胞死亡［17］。故筆者認為Dex可通過抑制谷氨酸興奮性毒性對缺血脊髓發(fā)揮保護作用。

2.3 抑制炎癥應(yīng)答炎癥應(yīng)答在SCIRI中發(fā)揮關(guān)鍵作用，脊髓缺血激活炎癥細胞促進炎癥因子釋放，通過炎癥級聯(lián)反應(yīng)加重組織損傷［18?19］。研究發(fā)現(xiàn)，Dex可通過抑制炎癥應(yīng)答對缺血脊髓發(fā)揮保護作用，其機制主要涉及單核巨噬細胞和星形膠質(zhì)細胞炎癥因子的釋放，膽堿能抗炎通路以及TLR4/NF?κB信號通路［20］。三種抗炎機制并非單獨發(fā)揮作用，它們彼此之間互相交聯(lián)，共同介導(dǎo)機體的炎癥應(yīng)答。

2.3.1 單核巨噬細胞和星形膠質(zhì)細胞炎癥因子的釋放脊髓缺血后激活星形膠質(zhì)細胞和單核巨噬細胞，分別釋放單核細胞趨化蛋白?1（MCP?1）［19］和高遷移率 族蛋白?1（HMGB1）［18］介導(dǎo)炎癥應(yīng)答，加重組織損傷。MCP?1 在單核細胞募集和神經(jīng)炎癥中發(fā)揮重要作用，Dex可通過下調(diào)MCP?1 的表達而發(fā)揮中樞性抗炎作用，減輕 SCIRI［21］。HMGB1是無菌性炎癥的早期介質(zhì)，單核巨噬細胞分泌的HMGB1與其受體TLR4等結(jié)合后激活NF?κB，促進下游炎癥因子TNF?α和IL?1β的釋放，炎癥因子與HMGB1之間的正反饋環(huán)路可加重炎癥應(yīng)答［22］。研究發(fā)現(xiàn)，Dex預(yù)處理可抑制HMGB1、TNF?α、IL?1β等釋放，對缺血脊髓發(fā)揮保護作用［20］。但是，研究發(fā)現(xiàn)HMGB1可促進組織再生和血管再生［23］，因此Dex在抑制HMGB1釋放發(fā)揮抗炎作用的同時是否會影響其組織和血管再生有待于進一步探究。

2.3.2 膽堿能抗炎通路膽堿能抗炎通路（CAP）是近年來發(fā)現(xiàn)的一種神經(jīng)?免疫調(diào)節(jié)通路，在炎癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。機體受到缺血刺激后可激活迷走神經(jīng)傳出纖維，刺激外周神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿（ACh），ACh與巨噬細胞表達的α7煙堿型乙酰膽堿受體（α7nAChR）結(jié)合后，通過抑制NF?κB和激活JAK2/STAT3通路降低促炎癥細胞因子的的產(chǎn)生和釋放，進而發(fā)揮抗炎作用［24］。研究發(fā)現(xiàn)，Dex預(yù)處理可通過α7nAChR介導(dǎo)的膽堿能抗炎通路降低炎癥細胞因子TNF?α和IL?1β，但給予迷走神經(jīng)切斷術(shù)及α7nAChR拮抗劑可逆轉(zhuǎn)這一效應(yīng)［25］。故筆者認為，Dex可通過α7nAChR激活膽堿能抗炎通路，進而對缺血組織發(fā)揮保護作用。與體液抗炎機制相比，CAP具有感應(yīng)靈敏，反應(yīng)迅速、作用精確等特點，但其在SCIRI中發(fā)揮抗炎作用的具體機制有待于進一步探究。

2.3.3 TLR4/NF?κB信號通路Toll樣受體（TLRs）是高度保守的蛋白質(zhì)和病原模式識別受體。在感染和無菌性炎癥中，TLR4可通過與其內(nèi)源性或外源性配體結(jié)合，激活NF?κB促進促炎癥細胞因子TNF?α和IL?1β的釋放，放大炎癥級聯(lián)反應(yīng)［4］。脊髓缺血后TLR4表達上調(diào)，NF?κB聚集到細胞核并且調(diào)節(jié)炎癥因子的表達，而給予TLR4或NF?κB拮抗劑可通過抑制炎癥應(yīng)答而對缺血脊髓發(fā)揮保護作用［26］。由此可見，TLR4/NF?κB信號通路在SCIRI的炎癥應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，在鼠脊髓受壓模型中，Dex預(yù)處理可通過PI3K/Akt通路下調(diào)TLR4，通過抑制TLR4介導(dǎo)的促炎通路對缺血脊髓發(fā)揮保護作用［20］。此外，HMGB1不僅是促炎癥介質(zhì)，也是TLR4的上游信號分子，在SCIRI中Dex是否可通過HMGB1或其它機制調(diào)節(jié)TLR4/NF?κB通路來發(fā)揮抗炎作用仍待進一步探究。

2.4 改善凋亡和自噬細胞凋亡是SCIRI的發(fā)病機制之一，主要包括內(nèi)在途徑、外在途徑以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的凋亡途徑，半胱天冬酶（caspases）家族蛋白酶的激活是細胞凋亡發(fā)生的最關(guān)鍵環(huán)節(jié)。內(nèi)在途徑即線粒體介導(dǎo)的凋亡途徑，線粒體膜通透性改變及細胞色素?C（Cyt?C）的釋放是此途徑的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，并且此環(huán)節(jié)受Bax和Bcl?2的調(diào)控。Bax是促凋亡蛋白，活化后從胞質(zhì)進入線粒體，使線粒體膜通透性孔（MPTP）開放，促進Cyt?C釋放，通過caspase?9、?3和?6的級聯(lián)激活促進凋亡；Bcl?2則是抗凋亡蛋白，可通過保持線粒體膜的完整性，阻止MPTP開放，抑制Cyt?C釋放，進而發(fā)揮抗凋亡作用［27］。研究發(fā)現(xiàn)，脊髓缺血后可觸發(fā)激活caspases級聯(lián)反應(yīng)，下調(diào)Bcl?2/Bax比值，進而引起DNA斷裂，細胞凋亡。而Dex可通過上調(diào)Bcl?2/Bax比值，調(diào)節(jié)Bax?線粒體?細胞色素C?caspase蛋白酶通路對SCIRI發(fā)揮保護作用［28］。外在途徑是死亡受體介導(dǎo)的凋亡途徑，研究廣泛的是Fas和TNFR途徑。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的凋亡是一條新的凋亡途徑，在缺血條件下可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)未折疊與錯誤折疊蛋白的蓄積，進而引起細胞凋亡［29］。但Dex在SCIRI中是否可通過抑制死亡受體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的凋亡而對缺血脊髓發(fā)揮保護作用報道甚少。

自噬是細胞內(nèi)的分解代謝機制，通過自噬溶酶體介導(dǎo)多種酶及受損細胞的降解，維持蛋白質(zhì)合成和降解之間的動態(tài)平衡。近年來，自噬在缺血再灌注損傷、腦卒中等疾病中的作用越來越受到重視。此外，自噬還可通過與凋亡之間復(fù)雜的交織共同調(diào)節(jié)細胞死亡。自噬在SCIRI中是一把雙刃劍。早期缺血激活自噬，通過清除受損的細胞器促進細胞存活；晚期過度上調(diào)的自噬可通過增加溶酶體膜通透性，使大量蛋白酶進入胞漿而引起自噬性細胞死亡［30］。研究表明，缺血前3 d鞘內(nèi)注射Dex可通過增加神經(jīng)元自噬改善SCIRI后神經(jīng)運動功能［31］。而在腦IRI模型中，Dex卻通過激活PI3K/AKt信號通路抑制細胞自噬而減輕再灌注損傷［32］。因此，Dex對自噬的調(diào)控作用尚未完全闡明，其效應(yīng)可能與其干預(yù)的時間點有關(guān)。缺血再灌注模型中，自噬具有兩面性，Dex對自噬的調(diào)控機制及具體的效應(yīng)值得進一步探究，有可能為器官保護提供一個新的策略。

2.5 穩(wěn)定BSCB通透性血?脊髓屏障（BSCB）由連續(xù)的毛細血管內(nèi)皮細胞、星形膠質(zhì)細胞及其之間的緊密連接和細胞骨架構(gòu)成。BSCB是血液循環(huán)和脊髓組織之間物質(zhì)擴散的屏障，脊髓缺血后，循環(huán)中炎癥細胞及有害物質(zhì)通過破壞的BSCB進入脊髓組織，促進脊髓水腫，加重組織損傷［33］。內(nèi)皮細胞間的連接蛋白是一系列跨膜和外周蛋白，主要包括occludin、claudin?5和ZO?1，其表達量下調(diào)及完整性破壞是BSCB的通透性增加的直接原因。脊髓缺血或損傷后可下調(diào)緊密連接蛋白的表達，增加緊密連接間隙，進而增加BSCB通透性?；|(zhì)金屬蛋白酶?9（MMP?9）是鋅依賴性肽鏈內(nèi)切酶，在脊髓缺血后由中性粒細胞分泌，可促進炎癥，改變正常血管的通透性。一方面，上調(diào)的MMP?9通過降解緊密連接蛋白，引起B(yǎng)SCB組成成分的破壞；另一方面，MMP?9可增加促炎癥細胞因子的產(chǎn)生，通過放大炎癥反應(yīng)而增加屏障的通透性［34］。在SCIRI模型中，Dex可通過抑制MMP?9，加強Ang1?Tie2系統(tǒng)活性，穩(wěn)定BSCB的通透性而對缺血脊髓發(fā)揮保護作用［6］。因此，在SCIRI中通過降低BSCB結(jié)構(gòu)和功能的損傷，促進其恢復(fù)對于防治脊髓損傷具有潛在的應(yīng)用前景。但其機制尚不完善，Dex對緊密連接蛋白以及炎癥細胞因子TNF?α的作用及相關(guān)機制尚無報道，仍需進一步探究。

3 臨床中Dex對SCIRI的保護作用及潛在應(yīng)用前景

3.1 脊柱手術(shù)中Dex的脊髓保護作用在脊柱手術(shù)中，脊髓壓迫等因素可引起脊髓缺血，恢復(fù)脊髓血供后，因再灌注導(dǎo)致的氧自由基爆發(fā)性釋放及過度的炎癥應(yīng)答會進一步加重組織損傷，形成再灌注損傷。故脊柱手術(shù)圍手術(shù)期及術(shù)中的臨床預(yù)防干預(yù)，對減輕SCIRI具有重大意義。BEKKER［35］將54位施行多級脊柱融合術(shù)的患者隨機分成對照組和Dex組，對照組患者麻醉的維持使用丙泊酚+芬太尼+生理鹽水，Dex組患者使用丙泊酚+芬太尼+Dex。在術(shù)后使用40項恢復(fù)質(zhì)量評分量表（QoR40）和9條目疲勞嚴重程度量表（FSS）對患者的術(shù)后恢復(fù)進行評估。同時檢測患者血清炎癥細胞因子TNF?α和IL?1β的含量。結(jié)果表明，Dex組患者血清炎癥細胞因子水平降低，QoR40評分升高而FSS評分降低。表明Dex可通過抑制炎癥應(yīng)答改善脊柱大手術(shù)后的功能恢復(fù)，對脊髓發(fā)揮保護作用。此外，研究發(fā)現(xiàn)，Dex能緩解頸椎術(shù)后的脊髓繼發(fā)性損傷，發(fā)揮脊髓保護作用［36］。

3.2 胸腹部大動脈手術(shù)中Dex的脊髓保護作用胸腹部大動脈手術(shù)中短時或永久阻斷腹主動脈、腰動脈等，可減少脊髓組織的血供，術(shù)后引起SCIRI。因此在胸腹部大動脈手術(shù)中維持患者的血流動力學(xué)穩(wěn)定，可在一定程度上減輕脊髓缺血，改善脊髓損傷。一項研究中施行冠狀動脈旁路移植術(shù)的88位患者隨機分為對照組和Dex組，發(fā)現(xiàn)Dex可改善患者術(shù)中及術(shù)后血流動力學(xué)的穩(wěn)定性，其機制可能是Dex血管舒張作用及Dex的應(yīng)用減少了其他麻醉藥物的使用，減輕了心血管抑制作用［37］。此外，也有研究報道，Dex對心血管術(shù)后的患者具有神經(jīng)保護作用［38］。

3.3 臨床中Dex脊髓保護的潛在應(yīng)用前景根據(jù)SCIRI的發(fā)病機制，目前已有多種藥物成為臨床中常規(guī)用藥，主要包括小劑量地塞米松及氨基化劑、神經(jīng)營養(yǎng)藥物以及激素大劑量沖擊療法［39］。但由于保護作用有限及嚴重并發(fā)癥，限制了其應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)，在鼠脊髓損傷模型中，Dex及甲基強的松龍均對缺血脊髓有保護作用，且兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義［40］。此外，Dex可通過穩(wěn)定血流動力學(xué)、上調(diào)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達及增強脊髓缺血耐受，進而對其發(fā)揮保護作用［41］。在臨床中Dex對SCIRI保護作用的研究較少，仍有待于更多的前瞻性大樣本臨床研究來指導(dǎo)其在SCIRI中脊髓保護的臨床應(yīng)用。隨著研究的深入，Dex在SCIRI的防治中有更廣泛的臨床應(yīng)用前景。

4 展望

SCIRI后，Dex可通過抑制氧化應(yīng)激、抗炎、抗凋亡及穩(wěn)定BSCB完整性等多種機制對脊髓發(fā)揮保護作用。但是究竟哪種機制占主導(dǎo)作用、其發(fā)生的先后順序以及其關(guān)聯(lián)性尚不清楚。并且Dex目前只是在基礎(chǔ)研究獲得良好效果，臨床研究較少，是否可應(yīng)用到臨床工作中仍需進一步探究。今后的研究若可以證實其在臨床應(yīng)用中能有效發(fā)揮對脊髓的保護作用，必將為脊髓損傷保護提供一個新的藥物保護策略，具有廣泛的潛在應(yīng)用前景。