劉必成

腎性貧血是慢性腎臟病(CKD)患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期預(yù)后。一般認(rèn)為，促紅細(xì)胞生成素(EPO)的絕對(duì)或相對(duì)缺乏是腎性貧血形成的主要原因。此外，鐵代謝紊亂、鐵調(diào)素水平增高、感染、炎癥等亦與腎性貧血有關(guān)。目前，臨床上主要使用EPO類似物(ESA)聯(lián)合鐵劑注射等來(lái)治療腎性貧血。但ESA可能具有引起高血壓、腦卒中和血管通道閉塞、單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血(純紅再障)等風(fēng)險(xiǎn)，且需要靜脈或皮下注射，因此，尋找副作用少且給藥方便的新藥治療腎性貧血具有十分重要的意義。

低氧誘導(dǎo)因子(HIF)是一種低氧激活的轉(zhuǎn)錄因子，為參與細(xì)胞低氧應(yīng)答的主要介質(zhì)，其在生物體內(nèi)的水平主要取決于降解速度。脯氨酸羥化酶(PHD)是HIF降解反應(yīng)的限速酶，可羥基化HIF的脯氨酸殘基，后者與E3泛素連接酶結(jié)合，繼而被蛋白酶體降解。在低氧條件下，HIF降解減少，從而激活一系列低氧相關(guān)基因(包括EPO)表達(dá)，使細(xì)胞和組織適應(yīng)低氧環(huán)境。通過(guò)藥理學(xué)抑制HIF降解，可能成為治療腎性貧血的新方法，PHD抑制劑(PHI，又稱HIF穩(wěn)定劑)由此應(yīng)運(yùn)而生。

PHI治療腎性貧血的主要機(jī)制

促進(jìn)EPO合成EPO主要由腎間質(zhì)EPO生成細(xì)胞(renal EPO-producing cells，REPs)產(chǎn)生，它通過(guò)結(jié)合骨髓中的紅細(xì)胞前體細(xì)胞表面受體來(lái)介導(dǎo)紅細(xì)胞成熟。在常氧情況下，僅少部分REPs合成EPO；而在低氧情況下，HIF介導(dǎo)更多的REPs合成EPO。PHI通過(guò)與包含F(xiàn)e2+的激活位點(diǎn)結(jié)合，抑制2-OG共底物，進(jìn)而抑制PHD催化活性，抑制HIF降解，提高HIF在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核內(nèi)的濃度，從而增加下游EPO基因的表達(dá)，提高血漿中EPO的濃度，糾正腎性貧血。

調(diào)節(jié)鐵代謝鐵是血紅蛋白的重要組分，人體鐵的吸收需要腸上皮細(xì)胞膜上的十二指腸細(xì)胞色素B(DCYTB)、二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)體(DMT1)、血紅素加氧酶1(HO-1)、膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(FPN)等參與。DCYTB可以使腸道的Fe3+轉(zhuǎn)化為Fe2+，DMT1主要負(fù)責(zé)將Fe2+轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)，HO-1則可直接將血紅素轉(zhuǎn)化為鐵供細(xì)胞利用。FPN參與細(xì)胞內(nèi)鐵向血漿轉(zhuǎn)運(yùn)，使鐵在循環(huán)中結(jié)合轉(zhuǎn)鐵蛋白，最終進(jìn)入骨髓用于血紅蛋白(Hb)合成，F(xiàn)PN可以被鐵調(diào)素降解。PHI可增加DMT1和DCYTB基因轉(zhuǎn)錄，此外，它還可通過(guò)抑制鐵調(diào)素表達(dá)、調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、血漿銅藍(lán)蛋白、HO-1、FPN等多個(gè)途徑來(lái)調(diào)節(jié)鐵代謝，滿足機(jī)體造血需要。

調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞研究顯示，HIF-1α在造血干細(xì)胞的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中起重要作用。造血干細(xì)胞一般在骨髓中處于靜止?fàn)顟B(tài)，但其具有分化成造血祖細(xì)胞的潛能。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，PHI可通過(guò)穩(wěn)定HIF-1α來(lái)調(diào)節(jié)骨髓干細(xì)胞，從而刺激造血。十分有趣的是，該過(guò)程不依賴于EPO?？梢?jiàn)，相較于ESA，PHI也可能通過(guò)其他途徑來(lái)提高血紅蛋白水平。

PHI治療腎性貧血的臨床證據(jù)

目前臨床處于開(kāi)發(fā)階段的新型PHI主要包括羅沙司他(FG-4592)、AKB-6548、GSKl278863、BAY 85-3934、JTZ-951和DS-1093。其中FG-4592是由Fibrogen公司研發(fā)的第二代產(chǎn)品。我國(guó)腎病工作者已經(jīng)在國(guó)際上率先完成了FG-4592的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)工作。

研究表明，F(xiàn)G-4592可同時(shí)抑制三種PHD，半衰期約12h。2015年發(fā)表的一項(xiàng)多中心、單盲、隨機(jī)對(duì)照研究(Ⅱa)表明，對(duì)CKD 3～4期患者，可顯著增加Hb水平，且隨訪期間Hb水平基本穩(wěn)定。2016年發(fā)表的關(guān)于FG-4592的Ⅱ期開(kāi)放性臨床研究表明，對(duì)于穩(wěn)定使用EPO的維持性血液透析患者，改用不同劑量FG-4592口服后可劑量依賴性的提高Hb水平。

研究已證實(shí)，在血液透析、腹膜透析及非透析CKD患者中，F(xiàn)G-4592都有良好的耐受性，可維持Hb濃度在靶目標(biāo)范圍內(nèi)。同時(shí)，它可增加總鐵結(jié)合力，降低血清鐵蛋白水平，降低鐵調(diào)素濃度。此外，F(xiàn)G-4592對(duì)紅細(xì)胞生成作用不受炎癥因素的影響。在另一項(xiàng)關(guān)于FG-4592的雙盲多中心Ⅱb期臨床研究中，共納入145例CKD 3～4期的貧血患者，結(jié)果表明，在不使用EPO及鐵劑的情況下，絕大多數(shù)患者Hb得到升高，并且在維持階段可保持平穩(wěn)。此外，F(xiàn)G-4592還表現(xiàn)出潛在的調(diào)節(jié)血脂的作用，在非透析的CKD患者中可降低血漿總膽固醇水平。安全性方面，與對(duì)照組相比，F(xiàn)G-4592 治療組藥物相關(guān)副作用與對(duì)照組未見(jiàn)明顯差別，特別值得注意的是患者血壓水平無(wú)顯著增高。

AKB-6548(Vadadustat)是由AKebia Therapeutics公司開(kāi)發(fā)的HIF-PHI，該藥特點(diǎn)是穩(wěn)定HIF-2α的能力較HIF-1α更為明顯，并且對(duì)提升血漿EPO濃度也存在劑量依賴性，已完成Ⅱb期臨床實(shí)驗(yàn)。Ⅱa期雙盲多中心安慰劑對(duì)照臨床研究顯示，AKB-6548對(duì)非透析患者呈劑量依賴性升高Hb?；颊呔哂休^好的耐受性，可以提高網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血清總鐵結(jié)合力，降低鐵調(diào)素水平及鐵蛋白水平。GSK1278863 (Daprodustat)是由葛蘭素史克公司研發(fā)，可抑制PHD2和PHD3的活性，同時(shí)增加HIF-1α和HIF-2α的穩(wěn)定性，半衰期約4h。近期的一項(xiàng)多中心隨機(jī)單盲安慰劑對(duì)照平行研究表明，與安慰劑組相比，無(wú)論是CKD 3～5期非透析患者還是CKD 5期血液透析患者，GSK1278863均可導(dǎo)致劑量依賴性血漿EPO濃度升高，從而使Hb達(dá)到靶目標(biāo)值。同樣，該藥也觀察到劑量依賴性的鐵調(diào)素水平下降及總鐵結(jié)合力的提高。

小結(jié)：現(xiàn)有研究表明，PHI通過(guò)穩(wěn)定HIF表達(dá)，刺激機(jī)體產(chǎn)生生理濃度的EPO，上調(diào)EPO受體，降低鐵調(diào)素水平，促進(jìn)鐵吸收和利用等，全程多靶點(diǎn)增進(jìn)機(jī)體紅細(xì)胞生成能力。它具有療效不受炎癥狀態(tài)影響、患者耐受性好等優(yōu)點(diǎn)，是一類作用機(jī)制獨(dú)特的全新腎性貧血治療藥物。當(dāng)然，目前PHI尚未正式上市，上市前的臨床研究(包括Ⅱ期、Ⅲ期)大多數(shù)為短期臨床試驗(yàn)(時(shí)間均未超過(guò)1年)，且臨床試驗(yàn)規(guī)模都不大，因此，它們?cè)谀I性貧血治療中的臨床價(jià)值有待進(jìn)一步觀察。特別值得注意的是，HIF調(diào)控的轉(zhuǎn)錄基因高達(dá)上百種，長(zhǎng)期應(yīng)用此類藥物對(duì)這些基因表達(dá)改變及對(duì)人體遠(yuǎn)期安全性的影響(如腫瘤和心腦血管病變等)值得在今后的臨床研究中高度關(guān)注。