余洪磊 綜述 袁偉杰 審校

腎臟在維持體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)起著至關(guān)重要的作用。正常情況下，每天經(jīng)腎臟濾過的葡萄糖約180g，但由于近曲小管上鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium-glucose co-transporter， SGLT)的存在，這些濾過的糖幾乎全被重吸收。研究發(fā)現(xiàn)，在上述過程中起主要作用的是SGLT-2。SGLT-2抑制劑(SGLT-2i)是一種新型的口服降糖藥，其可通過抑制腎臟近曲小管對葡萄糖重吸收，促進(jìn)尿糖排泄進(jìn)而降低血糖。本文就SGLT-2i作用機(jī)制及其在糖尿病腎病(DKD)治療中的臨床價值做一綜述。

SGLT-2調(diào)節(jié)血糖的主要生理機(jī)制

SGLT屬于SLC5基因家族，目前已知的人類SGLT家族共包含12個成員，其在腎臟、腦、小腸、心臟等多個部位均有表達(dá)，分別在糖類、氨基酸、維生素和短鏈脂肪酸等物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮重要作用。研究認(rèn)為，SGLT對葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)依賴于鈉離子的電化學(xué)梯度，而鈉離子電化學(xué)梯度的形成由鈉離子-鉀離子-腺苷三磷酸酶耗能完成，通過轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖通過管腔膜，一方面促使腸道吸收葡萄糖，另一方面還可阻止其在尿液中的流失，從而達(dá)到維持體內(nèi)血糖穩(wěn)態(tài)的目的[1]。腎臟中的SGLT存在兩種亞型：SGLT-1和SGLT-2。SGLT-1在腎臟中主要分布于近曲小管遠(yuǎn)端S3段，親和力高于SGLT-2，葡萄糖和鈉離子以1∶ 2的比例重吸收入血。SGLT-2容量高、親和力低，主要位于近曲小管近端S1段，以1∶ 1的比例結(jié)合主動轉(zhuǎn)運(yùn)的鈉離子和葡萄糖入血。SGLT-2主要分布在腎臟，SGLT1在其他組織如腸道、心臟或者肺中也都可檢測到[2]。

SGLT-2i降糖作用機(jī)制

腎臟在葡萄糖的代謝中起著重要作用。正常成人每天經(jīng)腎臟濾過的葡萄糖80%～90%通過SGLT-2被重吸收，10%～20%通過SGLT-1被重吸收。當(dāng)葡萄糖濃度超過腎糖閾(約180 mg/dl)、葡萄糖濾過負(fù)荷超過375 mg/min或腎糖閾降低時就會出現(xiàn)尿糖。因此，腎臟對葡萄糖的重吸收與SGLT-2密切相關(guān)，選擇性阻斷SGLT-2可減少腎小管對葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，進(jìn)而降低血糖水平[3]。值得注意的是，SGLT-2i發(fā)揮降糖作用并不依賴胰島素分泌，不受胰腺β細(xì)胞功能的影響，這意味著即使β細(xì)胞功能進(jìn)行性惡化，該類藥物仍能發(fā)揮良好的降糖作用。多項(xiàng)研究表明，使用SGLT-2i可導(dǎo)致2型糖尿病患者的HbA1c和空腹血糖較基線值顯著下降[4-6]。與此同時，SGLT-2i僅降低腎糖閾而并不完全阻斷葡萄糖重吸收，因此發(fā)生低血糖的概率較小。研究顯示，單用達(dá)格列凈治療的低血糖事件發(fā)生率為0～3%，與其他降糖藥物聯(lián)用的低血糖發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)，也僅有3%。這表明SGLT-2i類藥物在降糖安全性方面也有較大的優(yōu)勢[7-8]。

SGLT-2i對腎臟的影響

SGLT-2i主要是通過腎臟發(fā)揮其在血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)方面的作用，因此其對腎臟影響及安全性備受關(guān)注。目前全球上市的SGLT-2i主要有6種，分別為達(dá)格列凈、坎格列凈、恩格列凈、依格列凈、魯格列凈及托格列凈。以達(dá)格列凈為例，既往人們認(rèn)為達(dá)格列凈有潛在增加腎衰竭的風(fēng)險，血容量不足的老年患者(年齡≥65歲)應(yīng)慎用，同時建議開始使用前及治療期間定期評估腎功能。另有研究指出：輕度腎功能不全患者[估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)≥60 ml/(min·1.73m2)]無需調(diào)整達(dá)格列凈劑量；當(dāng)eGFR 30～60 ml/(min·1.73m2)時，不推薦達(dá)格列凈作為起始治療藥物；若eGFR持續(xù)<30 ml/(min·1.73m2)則忌用[9-10]。然而，相關(guān)研究卻發(fā)現(xiàn)，SGLT-2i不僅能有效控制2型糖尿病患者的血糖水平，而且對于輕、中度腎功能不全患者還有潛在的腎臟功能保護(hù)作用。

對管球反饋和GFR的作用腎小球高濾過在DKD的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，而管球反饋是GFR自身調(diào)節(jié)的重要機(jī)制。Thomas等[11]研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2i可緩解2型糖尿病患者的腎小球高濾過和腎小管肥大，減少葡萄糖的腎小管毒性反應(yīng)，其可能的機(jī)制是SGLT-2i降低了近端小管對鈉的重吸收，使得遠(yuǎn)曲小管中鈉離子濃度升高，小管液通過致密斑的鈉負(fù)荷量增加，進(jìn)而通過管球反饋機(jī)制使得腎小球血液動力學(xué)發(fā)生改變，導(dǎo)致腎小球內(nèi)壓下降，降低了GFR[12-13]。雖然經(jīng)SGLT-2i治療患者的eGFR可出現(xiàn)一過性下降，目前尚無SGLT-2i造成腎功能不可逆性損傷的報道。Ⅱb/Ⅲ期臨床試驗(yàn)的Meta分析顯示，達(dá)格列凈治療后第1周，患者的eGFR可出現(xiàn)小幅度下降，隨后返回基線值甚至可達(dá)到更高水平[14]。另一項(xiàng)針對坎格列凈Ⅲ期臨床試驗(yàn)的Meta分析則顯示，經(jīng)坎格列凈治療者，其eGFR降幅在第6周達(dá)到最大，隨后逐漸回升，至第26周時eGFR下降幅度與安慰劑組相比無統(tǒng)計學(xué)意義[15]。在其他評估SGLT-2i中長期(1～3年)治療的觀察發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，接受SGLT-2i治療的患者eGFR無顯著改變[16-17]。這些研究均揭示了SGLT-2i在長期治療中的腎臟安全性。Ito等[18]研究發(fā)現(xiàn)，接受伊格列凈治療的2型糖尿病伴DKD患者，凡是基線eGFR≥90 ml/(min·1.73m2)者，其eGFR可出現(xiàn)明顯下降，而eGFR<90 ml/(min·1.73m2)者的eGFR在治療前后無明顯改變，意味著那些處于腎小球高濾過狀態(tài)的患者可能更易從SGLT-2i治療中獲益。截止目前，SGLT-2i治療相關(guān)的eGFR一過性下降機(jī)制尚不明確，SGLT-2i如何影響管球反饋及腎血流動力學(xué)將會是今后研究的熱點(diǎn)。

減輕蛋白尿研究表明，SGLT-2i可降低糖尿病合并蛋白尿患者的尿蛋白水平。Yale等[19]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)坎格列凈100 mg/d和300 mg/d治療6個月的2型糖尿病合并慢性腎臟病患者，尿白蛋白/尿肌酐較基線值分別下降29.9%和20.9%。Kohan等[20]研究觀察到，經(jīng)達(dá)格列凈治療伴中度腎損害的2型糖尿病患者，有42.2%患者的蛋白尿水平降至輕度，20%患者發(fā)展成大量蛋白尿；而相應(yīng)的比例在安慰劑組中僅為21.4%和28.6%。目前，SGLT-2i降低糖尿病合并蛋白尿患者尿蛋白水平的機(jī)制尚不明確，人們推測其降低腎小球囊內(nèi)壓的作用可能是重要機(jī)制之一，仍需今后進(jìn)一步研究以明確其降尿蛋白具體機(jī)制。

對促紅細(xì)胞生成素(EPO)分泌的促進(jìn)作用有報道，經(jīng)SGLT-2i治療患者的紅細(xì)胞壓積可較基線值明顯升高，另一研究發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈還能增加腎素和血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)分泌，分析認(rèn)為這一結(jié)果可能是由于降低血容量的作用引起的，但這與其少量增加B型鈉尿肽(BNP)的反應(yīng)不相符，可能的解釋是達(dá)格列凈會短暫的增加EPO的分泌，而EPO會進(jìn)一步促進(jìn)BNP的分泌[21-22]。在高糖環(huán)境下，腎近端小管為了重吸收過量的葡萄糖需要消耗大量氧，導(dǎo)致小管間質(zhì)處于缺氧狀態(tài)，進(jìn)而影響EPO的生成。然而，隨著近期研究的深入，人們逐漸發(fā)現(xiàn)EPO除糾正貧血外，還有腎臟保護(hù)作用：能預(yù)防經(jīng)足細(xì)胞受損介導(dǎo)的腎病綜合征，改善5/6腎切除大鼠的內(nèi)皮功能、減輕蛋白尿，降低炎癥反應(yīng)，減輕腎小管損傷和及間質(zhì)纖維化等。上述結(jié)果均揭示，SGLT-2i刺激EPO分泌可能是其發(fā)揮腎臟保護(hù)機(jī)制的潛在途徑，尚需進(jìn)一步研究明確SGLT-2i促進(jìn)EPO分泌的機(jī)制。

降低血尿酸水平高尿酸血癥與DKD的進(jìn)展密切相關(guān)，目前認(rèn)為內(nèi)皮功能紊亂、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)介導(dǎo)的入球小動脈病變及腎小管間質(zhì)纖維化可能參與其中。已證實(shí)降尿酸治療在保護(hù)糖尿病患者的腎功能上具有一定作用。有意義的是，SGLT-2i有促進(jìn)尿酸排泄的作用，進(jìn)而降低血尿酸水平[23]，這或許也是SGLT-2i發(fā)揮其腎臟保護(hù)作用的另一個途徑。

SGLT-2i聯(lián)用ACEI/ARB類藥物既往研究發(fā)現(xiàn)ACEI/ARB類藥物可延緩DKD進(jìn)展至ESRD[24]。目前DKD相關(guān)指南也推薦ACEI/ARB類藥物作為DKD患者的主要治療藥物之一。經(jīng)典的RAAS活化可導(dǎo)致AngⅡ分泌增加，與AngⅡ一型受體結(jié)合后導(dǎo)致血管收縮、細(xì)胞增殖、炎癥反應(yīng)、促進(jìn)氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡[25]。SGLT-2i可通過增加遠(yuǎn)曲小管鈉離子含量影響致密斑重置管球反饋進(jìn)而拮抗由AngⅡ引起的腎小球囊內(nèi)高壓[26]。Bautista等[27]研究發(fā)現(xiàn)高血壓組大鼠的SGLT-2水平較對照組更高，經(jīng)雷米普利或氯沙坦治療可降低SGLT-2水平，據(jù)此推測AngⅡ可通過增加SGLT-2分泌進(jìn)而促進(jìn)鈉離子重吸收導(dǎo)致高血壓。ACEI/ARB類藥物和SGLT-2i都能降低DKD患者血壓及蛋白尿水平，但單藥治療常常難以取得滿意療效?；趦烧咴谀I臟方面存在機(jī)制互補(bǔ)，理論上兩者聯(lián)用治療DKD能取得協(xié)同作用。近期的多項(xiàng)研究也表明，聯(lián)用ACEI/ARB和SGLT-2i能更好地控制血糖和血壓、緩解腎小球高灌注、降低蛋白尿水平，最終延緩DKD進(jìn)展[27-29]。

SGLT-2i在臨床上的其他主要獲益

降低心血管事件發(fā)生率心血管事件是糖尿病嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，糖尿病患者心血管事件病死率是非糖尿病患者的1.7倍。2015年發(fā)表在新英格蘭雜志上的EMPA-REG OUTCOME實(shí)驗(yàn)是首個證實(shí)SGLT-2i類藥物可降低心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，具有里程碑意義[17]。該研究納入7 000例心血管事件高危的2型糖尿病患者，治療組給予標(biāo)準(zhǔn)治療及應(yīng)用SGLT-2i類恩格列凈10 mg/d或25 mg/d，且平均隨訪3.1年。結(jié)果顯示,治療組的心血管病風(fēng)險(主要包括非致死性心肌梗死、心血管病死亡和非致死性卒中的發(fā)生風(fēng)險)較安慰劑組明顯降低。SGLT-2i類藥物的心血管獲益機(jī)制可能涉及多種因素，包括其對血糖、體重、血壓等作用，動脈僵硬度、心臟功能、心肌需氧量及心腎功能的改變也可能參與其中，但其具體機(jī)制還待今后進(jìn)一步研究。

降低血壓研究發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈單藥治療12周，患者收縮壓及舒張壓均較基線值明顯降低[30]。另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究也證實(shí)，在使用常規(guī)降壓治療的基礎(chǔ)上，加用達(dá)格列凈仍能使血壓顯著下降[31]。目前普遍認(rèn)為，SGLT-2i在抑制葡萄糖重吸收的同時也抑制的鈉離子的重吸收，體重減輕再加上滲透性利尿作用可使降低血壓，然而，其降壓機(jī)制還可能與改善血管內(nèi)皮功能及抑制交感神經(jīng)活性有關(guān)[32]。

小結(jié)：SGLT-2i是一種新型的降糖藥，具有不依賴胰島素分泌的獨(dú)特降糖機(jī)制，在有效降糖同時，兼有減輕體重、降低血壓、減少心血管事件的作用。盡管該類藥物以腎臟作為靶器官且治療初期可能會有eGFR一過性下降，但從長遠(yuǎn)看并不會導(dǎo)致腎功能進(jìn)一步惡化，反而具有潛在的腎臟保護(hù)作用。基于作用機(jī)制的差異，SGLT-2i聯(lián)用ACEI/ARB可能有協(xié)同的腎臟保護(hù)效應(yīng)，或許會給伴有DKD的2型糖尿病患者帶來更多的獲益，有望為今后合并慢性腎臟病的糖尿病患者提供新的治療策略。

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