樊 璠 梁丹丹 吳 燕

病史摘要

現(xiàn)病史42歲男性，因“發(fā)現(xiàn)尿檢異常、貧血10年，血清肌酐(SCr)升高1年”入院?；颊?005年發(fā)現(xiàn)貧血(具體值不詳)，尿蛋白+++、尿隱血+，予糾正貧血治療。2014年1月患者無明顯誘因出現(xiàn)腹痛，黑便，當?shù)蒯t(yī)院查尿蛋白+++，血紅蛋白(Hb) 73 g/L，血小板(PLT) 89×109/L，SCr 131 μmol/L，腹部增強CT示巨脾，肝門部、腹主動脈周圍、脾門內(nèi)側(cè)胰尾上方多發(fā)腫大淋巴結(jié)，胃底靜脈曲張，予輸血、止血等對癥治療后大便轉(zhuǎn)黃。5月患者再次解黑便，外院予手術(shù)切除脾臟及腫大淋巴結(jié)，術(shù)中可見胰腺尾部腫大淋巴結(jié)壓迫脾靜脈導(dǎo)致脾靜脈回流受阻，脾靜脈曲張，病理示“胰腺尾部淋巴結(jié)Castleman病伴淀粉樣變性，脾臟淀粉樣沉積癥”，術(shù)后未再解黑便，Hb恢復(fù)正常，但定期復(fù)查尿蛋白持續(xù)++～+++，SCr逐漸上升至215 μmol/L，為進一步診治收住入院。病程中患者無水腫、少尿、肉眼血尿，無不規(guī)則發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛等不適。病后精神食欲可，體重?zé)o明顯變化。

既往史“乙肝小三陽”病史20年，未治療。余無特殊，個人史無特殊。

體格檢查體溫36.8℃，心率76次/min，呼吸20次/min，血壓120/66 mmHg，神清，雙側(cè)頦下、頸部可觸及散在腫大淋巴結(jié)，輕度活動，周界清楚，質(zhì)中，無壓痛，心、肺未見明顯異常，腹部正中見一縱行長約15 cm陳舊性瘢痕，雙下肢無水腫。

實驗室檢查

尿液 尿蛋白定量9.32 g/24h；紅細胞計數(shù)2萬/ml(多形型)；尿NAG 28.7 U/(g·Cr)，RBP 27 mg/L，溶菌酶5.6 mg/L。

血常規(guī) Hb 144 g/L，PLT 444×109/L，白細胞計數(shù)11.8×109/L，淋巴細胞百分數(shù)50.20%，中性粒細胞百分數(shù)37%。

血生化 白蛋白29.4 g/L，球蛋白28.8 g/L，AST 24 U/L，ALT 32 U/L，BUN 27.7 mg/dl，SCr 169.7 μmol/L，TCO224.8 mmol/L，總膽固醇5.72 mmol/L，三酰甘油2.03 mmol/L，電解質(zhì)正常，空腹血糖5.26 mmol/L，C反應(yīng)蛋白0.1 mg/L，eGFR 41.70 ml/(min·1.73m2)。

免疫學(xué) IgG 14.600 g/L，IgA 1.980 g/L，IgE<20.0 IU/ml，IgM 1.550 g/L，ASO 40.7 IU/ml，RF<20.0；ANA 1∶ 128、A-dsDNA陰性，抗磷脂酶A2受體抗體陰性，補體C3 1.01 g/L，C4 0.134 g/L。外周血淋巴細胞亞群：CD3 3 599個/μl、CD4+2 289個/μl、CD8+1 039個/μl，血清單克隆游離輕鏈k 84.0 mg/L、λ 83.3 mg/L、κ/λ 1.0，傳染病四項：HBsAg+，免疫固定電泳圖譜未見異常。

輔助檢查

腎臟B超 左腎116 mm×38 mm×58 mm、右腎104 mm×37 mm×62 mm，皮質(zhì)厚度不清，皮質(zhì)回聲增強。

CT 頭頸部：頦下區(qū)及頸部散在小淋巴結(jié)。胸部：縱隔、氣管隆突下及氣管前淋巴結(jié)腫大。腹部：腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)腫大；脾切除術(shù)后。

心臟超聲 左室舒張功能減低。

其他 骨髓細胞學(xué)和骨髓活檢正常。胰腺尾部淋巴結(jié)及脾臟病理(外院) (1)胰腺尾部淋巴結(jié)Castleman病伴淀粉樣變性(圖1A、圖1B)；(2)脾臟淀粉樣變性，(圖1C、圖1D)。

診斷分析本例患者為中年男性，以貧血，黑便，脾大，蛋白尿起病，逐漸加重，近1年出現(xiàn)腎功能減退。具體有以下臨床特點：(1)腎臟損害主要表現(xiàn)為大量蛋白尿伴腎功能減退，無血尿和高血壓；(2)有20余年乙型肝炎(乙肝)病史；(3)腎外表現(xiàn)為全身多處淋巴結(jié)腫大，脾大，反復(fù)黑便，貧血；(4)外院切除脾臟和胰腺尾部腫大淋巴結(jié)，病理示胰腺尾部淋巴結(jié)Castleman病伴淀粉樣變性，脾臟淀粉樣沉積癥。術(shù)后貧血改善，未再出現(xiàn)黑便。根據(jù)以上病史特點，患者Castleman病診斷明確，但其腎臟損害是否與Castleman病相關(guān)，還需排除以下疾病。

乙肝相關(guān)性腎炎 患者有乙肝病史20余年，近年出現(xiàn)腎臟損害伴脾大，黑便，不排除乙肝相關(guān)性腎炎合并乙肝致肝硬化，消化道出血可能，但患者脾臟病理提示為淀粉樣變性且有全身多處淋巴結(jié)腫大不能用乙肝解釋，需進一步行腎活檢排除乙肝相關(guān)性腎炎可能。

腎臟淀粉樣變性 患者外院行脾臟、胰腺尾部腫大淋巴結(jié)病理示胰腺尾部淋巴結(jié)Castleman病伴淀粉樣變性，脾臟淀粉樣沉積癥，提示腎臟損害也可能為淀粉樣變性，造成淀粉樣變樣的物質(zhì)最常見的是AL型，約占80%，其次為AA型及家族或遺傳性淀粉樣變性。本例患者外院未對淋巴結(jié)及脾臟淀粉樣變性進行分型，因此需進一步對已切除淋巴結(jié)、脾臟標本行輕鏈及A蛋白染色加以分型并行腎活檢明確腎臟病理改變。

Castleman病合并原發(fā)性腎小球疾病 患者為中年男性，臨床表現(xiàn)為腎病綜合征伴腎功能減退，不能完全排除Castleman病合并特發(fā)性膜性腎病，局灶節(jié)段性腎小球硬化癥等疾病可能，需行腎活檢進一步明確。

根據(jù)以上診斷分析，高度考慮腎臟損害與Castleman病相關(guān)，但Castleman病腎損害有兩種常見病理改變：血栓性微血管病變(TMA)及AA型淀粉樣變性。TMA型患者臨床蛋白尿少，較少出現(xiàn)腎功能不全，預(yù)后相對較好；而AA型淀粉樣變性患者多表現(xiàn)為大量蛋白尿，鏡下血尿少見，常合并腎功能不全，預(yù)后差。該患者臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿，現(xiàn)已進入腎功能不全，且外院病理示胰腺尾部淋巴結(jié)淀粉樣變性，脾臟淀粉樣沉積癥，但未對淀粉樣物質(zhì)進行分型，因此該患者腎臟損害為Castleman病合腎臟AA型淀粉樣變性可能性大，但尚需進一步對已切除淋巴結(jié)、脾臟標本行輕鏈及A蛋白染色加以分型并行腎活檢明確診斷。

借調(diào)外院切除的胰腺尾部腫大淋巴結(jié)，脾臟標本切片行輕鏈及A蛋白染色，結(jié)果顯示，脾臟、胰腺尾部淋巴結(jié)淀粉樣變性分型 輕鏈染色陰性，A蛋白染色陽性，提示為AA型淀粉樣變性(圖2)。

圖2 A、B：脾臟血管壁、淋巴結(jié)濾泡及濾泡間質(zhì)A蛋白染色陽性(IF,×200)

腎活檢病理

光鏡 48個腎小球中19個球性廢棄，余正切積增大，系膜區(qū)輕度增寬，系膜區(qū)彌漫HE腎小球體淡染、PAS弱陽性、Masson嗜亮綠的均質(zhì)物質(zhì)沉積，毛細血管袢開放好，上皮側(cè)較多毛刺樣嗜銀物。腎小管間質(zhì)慢性病變輕度合并急性病變輕度，小灶性小管萎縮、基膜增厚。小葉間動脈內(nèi)膜增厚、彈力層分層，小動脈透明變性，亦見較多上述淡染物質(zhì)沉積(圖3A、B)。

免疫熒光 冰凍切片熒光染色IgA+、IgM+，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)。IgG、C3、C1q陰性。冰凍切片熒光染色HBsAg、HBcAg、HBeAg均陰性。腎小球A蛋白陽性，呈團塊狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢。間質(zhì)血管A蛋白陽性。腎組織輕鏈檢查：冰凍切片熒光染色κ輕鏈、λ輕鏈均陰性(圖3C)。

腎組織剛果紅染色 腎組織剛果紅染色示彌漫系膜區(qū)及多處間質(zhì)血管壁陽性，偏振光下見蘋果綠雙折光(圖3D)。

電鏡 觀察1個腎小球，腎小球系膜區(qū)增寬，其中見不均勻、淡染的物質(zhì)，高倍鏡下可見節(jié)段毛細血管內(nèi)皮下及膜上不均勻、淡染的物質(zhì)，腎間質(zhì)血管見無定形的絲狀結(jié)構(gòu)沉積。足細胞足突節(jié)段融合，腎小球內(nèi)皮細胞病變明顯。

圖3 A：腎小球系膜區(qū)見呈少細胞、均質(zhì)PAS淡染的物質(zhì)沉積(PAS，×400)；B：腎小球系膜區(qū)無細胞性嗜亮綠物質(zhì)沉積(Masson三色，×400)；C：腎小球系膜區(qū)、血管袢及間質(zhì)血管A蛋白陽性(IF，×400)；D：腎小球內(nèi)無定形的絲狀結(jié)構(gòu)(EM)

小結(jié)：AA型腎淀粉樣變性。

該患者腎臟、脾臟、淋巴結(jié)AA型淀粉樣變性是否與Castleman病相關(guān)？AA型淀粉樣變性常見原因是慢性感染及自身免疫病，可見于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、結(jié)核、慢性化膿性感染、腸道炎癥等，以腎臟、肝臟、脾臟受累為主，腎臟損害表現(xiàn)為蛋白尿、腎病綜合征，部分患者可進展為腎功能不全。根據(jù)該患者臨床表現(xiàn)及實驗室檢查，基本可排除合并慢性感染及自身免疫性疾病可能，因此考慮患者腎臟、脾臟、淋巴結(jié)AA型淀粉樣變性繼發(fā)于Castleman病。

最后診斷Castleman病(多中心型);AA型淀粉樣變性(累及腎臟、脾臟、淋巴結(jié));腎臟AA型淀粉樣變性(CKD 3期);慢性乙型病毒性肝炎。

診療經(jīng)過和隨訪患者入院后完善相關(guān)檢查，診斷明確后，建議轉(zhuǎn)至血液科化療，但患者拒絕。予潑尼松30 mg/d、雷公藤多苷60 mg/d控制蛋白尿，輔以保腎治療，出院1月后復(fù)診時尿蛋白降至5.24 g/d，SCr降至134.4 μmol/L，予緩慢撤減潑尼松，停雷公藤多苷。患者不規(guī)則服用潑尼松，尿蛋白波動于4～5 g/d，SCr波動于132.6～159.1 μmol/L。2016年11月尿蛋白增至15.59 g/24h，SCr升至193.6 μmol/L，潑尼松加量至30 mg/d，，2017-11-20最后一次隨訪，潑尼松20 mg/d，尿蛋白5.85 g/d，SCr 397.8 μmol/L，血清白蛋白36.5 g/L，無貧血，Hb 146 g/L。

討 論

1956年Castleman首先報道了Castleman病是一種臨床上較少見的淋巴組織增生異常性疾病，又稱血管濾泡淋巴組織增生或巨大淋巴結(jié)增生癥[1]。主要以全身無痛性淋巴結(jié)腫大為主要特征，確診主要依靠病理檢查。臨床上Castleman病可分為單中心型(UCD)、多中心型(MCD)，病理類型可分為透明血管型(HV)、漿細胞型(PC)、混合型(Mixed/HV-PC)。

Castleman病可發(fā)生于任何年齡段，男女發(fā)病率基本一致，且多無特異性臨床表現(xiàn)，不同臨床分型，臨床表現(xiàn)有很大差異。UCD患者發(fā)病相對年輕，常無明顯臨床癥狀，多表現(xiàn)為單一部位淋巴結(jié)腫大，可因腫大淋巴結(jié)壓迫出現(xiàn)相應(yīng)部位臨床癥狀，實驗室檢查多正常[2]。MCD患者發(fā)病年齡相對較大，常表現(xiàn)為全身多部位淋巴結(jié)腫大，可累及多臟器、多系統(tǒng)[3]。臨床上可出現(xiàn)發(fā)熱、盜汗、乏力、消瘦的全身性癥狀，還可伴有多漿膜腔積液、肝脾腫大等，實驗室檢查可見貧血、低白蛋白血癥、血沉加快、肝腎功能異常、免疫球蛋白增高等[4]。本例患者臨床表現(xiàn)為全身多部位淋巴結(jié)腫大及多臟器受累，肝脾腫大，黑便，貧血，大量蛋白尿，低白蛋白血癥及腎功能不全，腹后淋巴結(jié)活檢病理示Castleman病(HV型)，可診斷為MCD，但值得注意的是，患者脾大，反復(fù)黑便，考慮與胰腺尾部腫大淋巴結(jié)壓迫脾靜脈導(dǎo)致脾靜脈回流受阻，脾靜脈曲張、胃底靜脈曲張有關(guān)，而并非Castleman病直接侵犯脾臟、腸道所致。

Castleman病相關(guān)性腎損害Castleman病累及腎臟者發(fā)生率約為8.5%～25%[5-8]，臨床上以MCD多見[9]。臨床表現(xiàn)可表現(xiàn)血尿、蛋白尿、腎病綜合征、急性腎損傷、腎小管損傷等，部分病例可進展為終末期腎病[10]。絕大多數(shù)患者均有蛋白尿，半數(shù)患者可合并急性或慢性腎功能損傷。Castleman病相關(guān)腎損傷病理改變，以血栓性微血管病(TMA)、AA型淀粉樣變性多見，少數(shù)表現(xiàn)為新月體性腎炎、微小病變性腎病、膜性腎病、間質(zhì)性腎炎等[11-12]。病理表現(xiàn)為AA型淀粉樣變性患者，蛋白尿是其主要臨床表現(xiàn)，且以腎病綜合征范圍內(nèi)的蛋白尿更多見，鏡下血尿少見，容易進展為終末期腎病。而病理為TMA型大多臨床表現(xiàn)為少量蛋白尿，較少進展為終末期腎病。本例患者病理改變?yōu)锳A型淀粉樣變性，腎臟臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，腎活檢時已有慢性腎功能減退，提示預(yù)后不佳。

腎損害發(fā)病機制Castleman病的病因和發(fā)病機制目前尚不清楚，有研究表明Castleman病的發(fā)病與體內(nèi)炎性介質(zhì)的增高，即白細胞介素(IL-6)、VEGF的分泌增多密切相關(guān)[13]，除此之外人類皰疹病毒(HHV-8)和人類免疫缺陷病(HIV)的感染及免疫紊亂等也與Castleman病的發(fā)病有一定關(guān)系[14]。目前認為Castleman病導(dǎo)致AA型淀粉樣變性的機制與病變淋巴結(jié)生發(fā)中心過度分泌IL-6有關(guān)，IL-6可刺激肝臟合成淀粉樣蛋白A(SAA)，SAA為AA蛋白的前體，是一種急性期反應(yīng)蛋白，其在單核巨噬細胞的作用下形成了不能降解的淀粉樣蛋白，持續(xù)沉積于組織內(nèi)，可形成淀粉樣物質(zhì)[15]。而TMA發(fā)病機制目前認為與VEGF有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，Castleman病患者淋巴結(jié)生發(fā)中心、濾泡間區(qū)漿細胞及血清中VEGF水平升高，將大鼠足細胞表達VEGF的基因敲除后，腎小球局部VEGF下降可導(dǎo)致腎臟TMA發(fā)生。Mutneja等[16]對Castleman病合并腎臟TMA樣病變的患者行腎活檢，病理結(jié)果顯示與正常人相比，患者腎臟足細胞VEGF的表達下降，而血清VEGF持續(xù)過高表達如何導(dǎo)致足細胞VEGF表達下降的機制目前尚不清楚，有待于進一步研究。

腎損害治療及預(yù)后Castleman病相關(guān)性腎臟損害的治療應(yīng)以原發(fā)病治療為主。UCD患者治療應(yīng)以手術(shù)切除為主，治愈率高，預(yù)后較好，必要時對局部病灶行小劑量放射治療，對提高患者預(yù)后具有積極作用。MCD患者尚無標準的治療方案，手術(shù)切除療效不佳，多采取綜合性治療，預(yù)后較差。目前治療方案主要包括糖皮質(zhì)激素單藥、化療藥物聯(lián)合、抗病毒治療、靶向治療、免疫調(diào)節(jié)治療、自體干細胞移植治療等[17]。目前利妥昔單抗(CD20單抗)常作為MCD的一線治療方案，對于一般情況較好，且不伴有病毒感染的MCD患者，建議單獨使用CD20單抗或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素，若療效不佳，則考慮換用IL-6抗體(司妥昔單抗)或IL-6受體抗體(妥昔珠單抗)；對于一般情況較差的MCD患者，首選使用司妥昔單抗或妥昔珠單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，可有效降低患者體內(nèi)炎癥因子水平，改善患者臨床癥狀[18]。除此之外，也有使用硼替佐米、全反式維甲酸、干擾素γ等藥物治療后病情緩解的病例，但其長期作用療效及毒副作用需要進一步研究證實。

Castleman病繼發(fā)AA型淀粉樣變性患者的治療和預(yù)后相關(guān)報道目前較少，大多為個案報道[19-20]?？傮w而言，Castleman病合并AA型腎臟淀粉樣變性患者較其他腎臟病理類型預(yù)后更差，腎功能可呈現(xiàn)長期不緩解趨勢。本例患者隨訪至2017-11-20，仍有大量蛋白尿，尿蛋白5.85 g/d，SCr上升至397.8 μmol/L，考慮一方面與Castleman病合并AA型淀粉樣變性預(yù)后較差相關(guān)，一方面與患者未針對原發(fā)病進行化療有關(guān)。

小結(jié)： Castleman病發(fā)病率較低，無特征性臨床表現(xiàn)，如患者以腎臟損害為首發(fā)癥狀，極易漏診、誤診，因此，腎臟科醫(yī)師當遇到不明原因慢性貧血，腎臟損害及淋巴結(jié)腫大者，尤其腎活檢病理示TMA或AA型淀粉樣變性者，應(yīng)高度考慮有無Castleman病的可能，應(yīng)盡早行淋巴結(jié)活檢。對于已確診Castleman病患者，如合并腎臟損害，也需根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及其病理改變判斷是否與Castleman病相關(guān)。對于明確診斷患者，盡快行針對性治療。

1 Castleman B,Iverson L,Menendez VP.Localized mediastinal lymph-node hyperplasia resembling thymoma.Cancer,1956,9(4):822-830.

2 Talat N,Belgaumkar AP,Schulte KM.Surgery in Castleman’s disease:a systematic review of 404 published cases.Ann Surg,2012,255(4):677-684.

3 Chan KL,Lade S,Prince HM,et al.Update and new approaches in the treatment of Castleman disease.J Blood Med,2016,7:145-158.

4 Dispenzieri A,Armitage JO,Loe MJ,et al.The clinical spectrum of Castleman’s disease.Am J Hematol,2012,87(11):997-1002.

5 劉寧,邱法波,李奉達.Castleman’s病流行病學(xué)及臨床特征.世界華人消化雜志,2008,16(30):3469-3473.

6 Xu D,Lv J,Dong Y,et al.Renal involvement in a large cohort of Chinese patients with Castleman disease.Nephrol Dial Transplant,2012,27(Suppl 3):iii119-125.

7 高然,張蕊,曲藝,等.Castleman病82例臨床特征分析.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2013,21(8):1843-1845.

8 Kojima M,Nakamura N,Tsukamoto N,et al.Clinical implications of idiopathic multicentric castleman disease among Japanese:a report of 28 cases.Int J Surg Pathol,2008,16(4):391-398.

9 El KK,Vuiblet V,Dion D,et al.Renal involvement in Castleman disease.Nephrol Dial Transplant,2011,26(2):599-609.

10 Nagai K,Usui J,Noguchi K,et al.A case of multicentric Castleman’s disease with membranoproliferative glomerulonephritis type 3-like lesion.Pathol Int,2011,61(11):686-690.

11 BMDB B,AWM W,Kannangara T,et al.Multicentric Castleman disease of hyaline vascular variant presenting with unusual systemic manifestations:a case report.J Med Case Rep,2017,11(1):135.

12 Yuan XG,Hu W,Chen FF,et al.Renal complications of Castleman’s disease:report of two cases and analysis of 75 cases.Clin Exp Nephrol,2011,15(6):921-926.

13 Stone K,Woods E,Szmania SM,et al.Interleukin-6 receptor polymorphism is prevalent in HIV-negative Castleman Disease and is associated with increased soluble interleukin-6 receptor levels.PLoS One,2013,8(1):e54610.

14 Seo S,Yoo C,Yoon DH,et al.Clinical features and outcomes in patients with human immunodeficiency virus-negative,multicentric Castleman’s disease:a single medical center experience.Blood Res,2014,49(4):253-258.

15 Caro-Cuenca MT,Ortega-Salas R,Espinosa-Hernández M.Renal AA amyloidosis in a Castleman’s disease patient.Nefrologia,2012,32(5):699-700.

16 Mutneja A,Cossey LN,Liapis H,et al.A rare case of renal thrombotic microangiopathy associated with Castleman’s disease.BMC Nephrol,2017,18(1):57.

17 Flahault A,Vignon M,Rabant M,et al.Case report and literature review:Glomerular and neurologic thrombotic microangiopathy as a primary manifestation of multicentric castleman disease.Medicine(Baltimore),2016,95(41):e5047.

18 van Rhee F,Greenway A,Stone K.Treatment of Idiopathic Castleman Disease.Hematol Oncol Clin North Am,2018,32(1):89-106.

19 Iijima T,Hoshino J,Suwabe T,et al.Tocilizumab for AA Amyloidosis after Treatment of Multicentric Castleman Disease with Steroids,Chemotherapy and Rituximab for Over 20 Years.Intern Med,2015,54(24):3215-3219.

20 Paydas S,Paydas S,Ergin M.Colchicine therapy in amyloidosis related with plasmacytic Castleman disease presenting with nephrotic syndrome.Saudi J Kidney Dis Transpl,2015,26(5):992-995.