張 揚(yáng)，熊建波 綜述，陳和平，李正榮△ 審校

(1.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸外科，南昌 330006；2.南昌大學(xué)江西醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院基礎(chǔ)藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南昌 330006)作者簡(jiǎn)介：張揚(yáng)(1991-)，在讀碩士，主要從事胃腸外科的研究。 △ 通信作者，E-mail:lzr13@foxmail.com。

PTEN是一種抑癌基因，在各種人類的癌癥中存在較高的突變率[1]。已有研究表明，在胃癌等多種惡性腫瘤中，PTEN/磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控作用在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要[2-6]。本文即對(duì)近年來PTEN/PI3K/AKT信號(hào)通路在胃癌中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 PTEN/PI3K/AKT信號(hào)通路與胃癌細(xì)胞的增殖

PI3K/AKT信號(hào)通路是胃癌發(fā)生發(fā)展中重要調(diào)控通路之一[7]。早有研究表明，PI3K中磷酸肌醇磷酸產(chǎn)生的第二信使參與多種細(xì)胞活動(dòng)，包括細(xì)胞增殖、存活和運(yùn)動(dòng)等[8]。AKT是PI3K的下游效應(yīng)子[9]。下游分子AKT在調(diào)節(jié)各種細(xì)胞功能，包括營(yíng)養(yǎng)代謝和細(xì)胞生長(zhǎng)，存活和凋亡中起著重要的作用[10-11]。XIE等[12]發(fā)現(xiàn)，槐耳清膏可以下調(diào)PI3K并抑制AKT、p-AKT、PTEN和p-PTEN的表達(dá)，進(jìn)一步抑制了人類胃癌細(xì)胞的增殖。WANG等[13]的研究指出，特異性轉(zhuǎn)錄因子SOX2可能通過PTEN介導(dǎo)p-AKT去磷酸化，最終抑制了胃癌細(xì)胞MKN45和SGC-7901增殖及轉(zhuǎn)移。以上研究指出，PTEN/PI3K/AKT信號(hào)通路參與胃癌的多種細(xì)胞系的增殖過程，并起到了核心的調(diào)控作用。

2 PTEN/PI3K/AKT信號(hào)通路與胃癌細(xì)胞的凋亡

凋亡是在生理和病理狀況下發(fā)生的有序細(xì)胞死亡過程，這種微妙平衡的破壞可能導(dǎo)致癌癥的發(fā)展[14]。PTEN/PI3K/AKT信號(hào)通路與胃癌細(xì)胞的凋亡密切相關(guān)。WANG等[6]發(fā)現(xiàn)，抗癌藥物紫杉醇和格列酮組合使用可以上調(diào)腫瘤抑制因子PTEN，并抑制了AKT磷酸化，進(jìn)一步通過線粒體途徑誘導(dǎo)了胃癌細(xì)胞的凋亡。WANG等[15]證明，草胡椒素E(PepE)通過減少線粒體膜電位(MTP)來誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡，并降低了PI3K和p-AKT的表達(dá)，有效地抑制體內(nèi)裸鼠中皮下腫瘤生長(zhǎng)。YU等[16]表明，miR-340在胃癌細(xì)胞中的作用可能與其對(duì)AKT途徑的調(diào)節(jié)來誘導(dǎo)SGC-7901細(xì)胞的凋亡。YANG等[17]研究表明，雌馬酚可能通過Thr450位點(diǎn)的AKT的去磷酸化，誘導(dǎo)胃癌MGC-803細(xì)胞G0/G1阻滯來介導(dǎo)其抗癌作用，使細(xì)胞凋亡明顯增加。這些研究表明，在多種胃癌細(xì)胞系中PTEN/PI3K/AKT信號(hào)通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡中至關(guān)重要。

3 PTEN/PI3K/AKT信號(hào)通路參與胃癌的血管生成

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是參與腫瘤血管生成的重要調(diào)控因子，能特異地結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)、增加血管通透性進(jìn)而促進(jìn)血管生成。已被認(rèn)為是腫瘤發(fā)展中促進(jìn)血管生成的關(guān)鍵分子信號(hào)[18-19]。研究指出，PTEN可能通過下調(diào)VEGF表達(dá)來抑制胃癌的血管生成，PTEN的失活與胃癌中增加的血管生成和VEGF過表達(dá)密切相關(guān)[20]。ZHANG等[21]通過構(gòu)建基于多啟動(dòng)子表達(dá)盒的重組腺病毒共表達(dá)ING4和PTEN(AdVING4/PTEN)，使用野生型p53AGS和SNU-1人胃癌細(xì)胞評(píng)估AdVING4/PTEN對(duì)胃癌的組合效應(yīng)，結(jié)果顯示其協(xié)同下調(diào)了腫瘤血管CD34表達(dá)且減少了微血管密度，并在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中證實(shí)VEGF表達(dá)受到了抑制。另外，賀榮芳等[22]和MAO等[23]證明PTEN抑制胃癌細(xì)胞SGC-7901的生長(zhǎng)和增殖，很可能是通過抑制VEGF和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的，實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)抗VEGFa不僅是通過抑制VEGFa依賴性內(nèi)皮有絲分裂和通透性增加，而且可以通過下調(diào)MMP-2以消除胃癌中的細(xì)胞外基質(zhì)降解，來抑制新血管的形成。

4 PTEN/PI3K/AKT信號(hào)通路與胃癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移的關(guān)系

4.1PTEN/PI3K/AKT信號(hào)通路與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化 上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化不僅是胚胎發(fā)育或組織再生過程中的生理過程，更是涉及腫瘤轉(zhuǎn)移、凋亡和衰老抗性的癌癥進(jìn)展中的病理因素，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化總是表示著人類癌癥中的不良臨床預(yù)后[24-26]。目前已經(jīng)記錄了許多與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化起始相關(guān)的機(jī)制，包括TGF-β、IL-6、PI3K/AKT、RAF/MAPK和SRC途徑，進(jìn)一步表明了間充質(zhì)表型賦予細(xì)胞更多的侵襲和轉(zhuǎn)移性質(zhì)[27-30]。ZANG等[31]研究發(fā)現(xiàn)，癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子CEACAM6通過PI3K/AKT信號(hào)途徑誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化促進(jìn)胃癌的侵襲與轉(zhuǎn)移。并且ZHANG等[32]研究證明，PTEN過表達(dá)或敲低在胃癌細(xì)胞中導(dǎo)致了粘著斑激酶(FAK)下調(diào)或上調(diào)，分別減少或增加胃癌細(xì)胞侵襲性；進(jìn)一步證實(shí)，PTEN抑制PI3K/核因子(NF)-κB通路且抑制了NF-κB與FAK啟動(dòng)子的DNA結(jié)合，表明靶向PTEN/PI3K/NF-κB/FAK軸是治療胃癌轉(zhuǎn)移的有效方法。

4.2PTEN/PI3K/AKT信號(hào)通路與胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是評(píng)價(jià)胃癌術(shù)后生存的最有效的預(yù)測(cè)因素。LIU等[33]的研究證明，PIK3CA表達(dá)的上調(diào)可能與胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，上調(diào)的PIK3CA通過增加PI3Kp110α的活性來增強(qiáng)PI3K/AKT信號(hào)傳導(dǎo)的活性，從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞的淋巴轉(zhuǎn)移。BAI等[34]通過采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)行根治性D2胃切除術(shù)的99例患者的石蠟包埋腫瘤標(biāo)本，檢測(cè)Cdx2和核PTEN的表達(dá)，證明Cdx2表達(dá)和Lauren分類之間以及核PTEN表達(dá)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間存在負(fù)相關(guān)。DENG等[35]通過微陣列和免疫組織化學(xué)法檢測(cè)胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中凋亡抑制基因Survivin和PTEN的表達(dá)，指出PTEN表達(dá)與侵襲深度和組織學(xué)分類呈正相關(guān)。這些均表明胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與PTEN/PI3K/AKT信號(hào)通路有著緊密的聯(lián)系。

4.3PTEN/PI3K/AKT信號(hào)通路與胃癌的腹膜轉(zhuǎn)移 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移是胃癌患者死亡的主要原因之一，其可導(dǎo)致腸梗阻，大量惡性腹水等并發(fā)癥。XIANG等[36]研究發(fā)現(xiàn)，與PTEN負(fù)相關(guān)的脂肪酸合酶(FASN)的表達(dá)和預(yù)測(cè)人胃癌的腹膜轉(zhuǎn)移密切相關(guān),結(jié)果表明FASN上調(diào)和PTEN下調(diào)可能是參與胃癌進(jìn)展的腹膜傳播的重要環(huán)節(jié)。XIONG等[37]的研究中發(fā)現(xiàn)，肝再生磷酸酶-3(PRL-3)通過下調(diào)PTEN并誘導(dǎo)PTEN磷酸化，然后活化PI3K/AKT信號(hào)傳導(dǎo)途徑，并上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2和MMP-9，促進(jìn)了胃癌腹膜轉(zhuǎn)移。而ZHOU等[38]通過在胃癌細(xì)胞中利用siRNA技術(shù)抑制PIK3CA導(dǎo)致了PI3K的催化活性降低，得出在多種胃癌細(xì)胞中PIK3CA的下調(diào)，進(jìn)一步降低了胃癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲的能力。這些研究均表明，PTEN/PI3K/AKT信號(hào)通路與胃癌的腹膜轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

5 PTEN/PI3K/AKT信號(hào)通路與胃癌的藥物研究

藥物治療胃癌的研究較多,雖取得了一些進(jìn)展,但其療效并不理想。目前有較多針對(duì)胃癌的藥物研究涉及PTEN/PI3K/AKT信號(hào)通路。付雪瓊等[39]的研究指出，PTEN在多柔比星誘導(dǎo)的胃癌細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著作用，多柔比星可增加PTEN蛋白的表達(dá)，進(jìn)一步有效抑制BGC-823胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)并誘導(dǎo)其凋亡。PTEN下游PI3K/AKT通路在胃癌中的藥物研究同樣重要。JING等[40]研究證明，白藜蘆醇可通過抑制p-PI3K和p-AKT的表達(dá)來抑制MGC803細(xì)胞中細(xì)胞周期的進(jìn)展。同時(shí)，當(dāng)在MGC803細(xì)胞中通過siRNA敲低PTEN基因表達(dá)時(shí)，白藜蘆醇并不降低AKT的磷酸化水平。這些結(jié)果表明白藜蘆醇通過調(diào)節(jié)PTEN/PI3K/AKT信號(hào)通路誘導(dǎo)人胃癌MGC803細(xì)胞中的細(xì)胞周期停滯，阻礙了胃癌的進(jìn)展。他莫昔芬也可以通過抑制人胃癌細(xì)胞中的PI3K/AKT信號(hào)通路來降低P-糖蛋白(P-gp)介導(dǎo)的多藥耐藥性[41]。這些實(shí)驗(yàn)在研究PTEN/PI3K/AKT信號(hào)通路的靶向藥物治療胃癌中具有重要意義。

6 結(jié)語與展望

PTEN/PI3K/AKT信號(hào)通路作為胃癌發(fā)生發(fā)展過程中至關(guān)重要的調(diào)控通路，其與胃癌細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)。目前對(duì)PTEN/PI3K/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究較多,但對(duì)其作用的詳細(xì)途徑仍未完全清楚?？赡苓€存在其他通路的協(xié)同作用及其下游可能存在其他底物仍需進(jìn)一步探索。隨著研究的繼續(xù)進(jìn)行，PTEN/PI3K/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與胃癌的關(guān)系也將更加透徹,將更有助于深入地理解胃癌發(fā)生發(fā)展的本質(zhì),為治療胃癌提供新的方向。