馮丹，曹盛吉

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧大連116011)

肝細(xì)胞癌(以下稱肝癌)晚期由于腫瘤轉(zhuǎn)移或存在嚴(yán)重肝硬化等原因只能接受姑息治療，5年存活率一般低于15%[1]。國(guó)際上肝細(xì)胞癌的分期方法和預(yù)后評(píng)分模型有很多，如Child-Pugh分期、CLIP分期、JIS評(píng)分系統(tǒng)、BCLC分期、TNM分期和MELD評(píng)分等，但尚未達(dá)成共識(shí),目前肝癌患者病情監(jiān)測(cè)主要依賴于影像學(xué)、血清學(xué)檢查和肝癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)。AFP是篩查及診斷肝癌的常用腫瘤標(biāo)志物，對(duì)患者預(yù)后評(píng)估有一定價(jià)值[2，3]。關(guān)于AFP對(duì)肝癌預(yù)后價(jià)值的研究大體分為兩個(gè)方面，一是基線AFP，二是AFP應(yīng)答情況(即AFP在治療后較基線減少的百分率達(dá)到既定標(biāo)準(zhǔn))[4]。但AFP陰性的肝癌患者很難根據(jù)這一指標(biāo)進(jìn)行預(yù)后評(píng)估。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-GT)在體內(nèi)分布很廣，如腎、肝、胰腺等。血清中γ-GT主要來(lái)自于肝臟，具有較強(qiáng)的特異性，對(duì)肝臟疾病診斷和預(yù)后判斷具有重要意義。γ-GT的重要生物學(xué)功能是參與細(xì)胞內(nèi)外γ-谷氨酰循環(huán)，是決定細(xì)胞內(nèi)外谷胱甘肽水解的酶類及參與細(xì)胞抗氧化過(guò)程的重要因子，在抗氧化防御系統(tǒng)中具有重要作用[5，6]。已有研究顯示，血清γ-GT水平可能與肝癌發(fā)生、發(fā)展與患者復(fù)發(fā)和預(yù)后不良有關(guān)[7]。本研究探討血清γ-GT水平對(duì)晚期肝細(xì)胞癌患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。

1 臨床資料

1.1 基本資料 選擇2008年5月～2014年3月大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治晚期肝癌患者101例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合肝細(xì)胞癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，且為初次診斷；②BCLC分期C期或D期；③僅接受姑息治療(給予藥物治療及相應(yīng)對(duì)癥治療)，未行外科手術(shù)、肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)或射頻消融術(shù)；④臨床資料完整。其中，男90例、女11例，年齡(61.54±11.61)歲，有HBV感染史71例、HCV感染史7例、肝癌家族史2例。根據(jù)中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)》[9]，以治療前血清AFP 400 ng/mL為分界線，其中AFP≥400 ng/mL者44例、AFP<400 ng/mL者57例。按生存期長(zhǎng)短將患者分為<6個(gè)月組53例、6～<12個(gè)月組15例、12～<18個(gè)月組10例、18～<24個(gè)月組8例、≥24個(gè)月組15例。其中，<6個(gè)月組男48例、女5例，年齡(60.92±11.52)歲，有HBV感染史38例，HCV感染史3例，肝癌家族史1例；6～<12個(gè)月組男12例、女3例，年齡(59.26±9.66)歲，有HBV感染史11例，無(wú)HCV感染史和肝癌家族史；12～<18個(gè)月組男8例、女2例，年齡(64.22±11.86)歲，有HBV感染史6例，HCV感染史2例，無(wú)肝癌家族史；18～<24個(gè)月組男7例、女1例，年齡(68.00±6.93)歲，有HBV感染史5例，HCV感染史1例，無(wú)肝癌家族史；≥24個(gè)月組男12例、女3例，年齡(63.10±13.99)歲，有HBV感染史11例，HCV感染史1例，肝癌家族史1例。各組間性別、年齡及HBV、HCV感染史與肝癌家族史具有可比性。本研究經(jīng)大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或其家屬均知情同意。

1.3 各組治療前血清γ-GT水平比較 所有患者入院次日采集空腹肘靜脈血，離心留取血清，60 min內(nèi)上機(jī)撿測(cè)。采用全自動(dòng)生化分析儀、干化學(xué)速率法檢測(cè)血清γ-GT水平。結(jié)果顯示， <6個(gè)月組、6～<12個(gè)月組、12～<18個(gè)月組、18～<24個(gè)月組、≥24個(gè)月組血清γ-GT水平分別為(203.82±61.96)、(125.45±33.16)、(139.33±67.83)、(151.00±42.43)、(78.25±55.66)U/L。<6個(gè)月組血清γ-GT水平明顯高于≥24個(gè)月組(P<0.01)，其余各組兩兩比較P均>0.05。

1.4 血清γ-GT水平預(yù)測(cè)晚期肝癌患者預(yù)后的價(jià)值分析 繪制血清γ-GT水平預(yù)測(cè)晚期肝癌患者預(yù)后的ROC曲線，計(jì)算曲線下面積。結(jié)果顯示，血清γ-GT水平預(yù)測(cè)晚期肝癌患者預(yù)后的ROC曲線下面積為0.737(95%CI：0.576～0.898，P<0.05)，其截?cái)嘀禐?9 U/L，此時(shí)其預(yù)測(cè)晚期肝癌患者預(yù)后的敏感性為69.7%、特異性為77.0%。

1.5 生存分析 所有患者采用電話或上門(mén)拜訪等方式隨訪，隨訪截至2017年2月，中位隨訪時(shí)間7個(gè)月。以血清γ-GT水平預(yù)測(cè)晚期肝癌患者預(yù)后的截?cái)嘀禐榻?，血清?GT水平≥79 U/L者77例。<79 U/L者34例。采用Kaplan-Meier法分別分析AFP≥400 ng/mL和AFP<400 ng/mL患者中血清γ-GT≥79 U/L者與血清γ-GT<79 U/L者6、12、18、24個(gè)月生存情況。Log Rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，血清AFP≥400 ng/mL者中，血清γ-GT≥79 U/L 36例、<79 U/L者 8例，其6個(gè)月生存率分別為22.2%、75.0%，12個(gè)月生存率分別為8.3%、37.5%，18個(gè)月生存率分別為5.6%、25.0%，24個(gè)月生存率分別為5.6%、25.0%，不同血清γ-GT水平者6、12、18、24個(gè)月生存率比較P均<0.05。血清AFP<400 ng/mL者中，血清γ-GT≥79 U/L 31例、<79 U/L 26例，其6個(gè)月生存率分別為51.6%、69.2%，12個(gè)月生存率分別為38.7%、57.7%，18個(gè)月生存率分別為19.4%、50.0%，24個(gè)月生存率分別為12.9%、26.9%，不同血清γ-GT水平者6、12、18、24個(gè)月生存率比較P均<0.05。表明無(wú)論血清AFP水平，血清γ-GT≥79 U/L者生存率均明顯低于γ-GT<79 U/L者。

2 討論

γ-GT是參與谷胱甘肽代謝的膜結(jié)合酶，在轉(zhuǎn)肽和水解中起作用，并參與生物轉(zhuǎn)化、核酸代謝及抗氧化防御等過(guò)程，其水平在多種惡性腫瘤患者中明顯升高[10]。Countay等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在胎兒肝臟中γ-GT活性非常高，但出生后γ-GT水平會(huì)迅速下降；當(dāng)肝癌發(fā)生時(shí)，γ-GT水平又開(kāi)始明顯升高,并出現(xiàn)能夠診斷肝癌的特異性酶區(qū)帶。此外，γ-GT與組織微環(huán)境炎癥反應(yīng)有關(guān)。而血清炎癥標(biāo)記物已證實(shí)與肝癌預(yù)后密切相關(guān)[12，13]。因此推測(cè)，γ-GT有可能是肝癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)因子之一。本研究結(jié)果顯示，<6個(gè)月組血清γ-GT水平明顯高于≥24個(gè)月組，其余各組兩兩比較差異雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但有隨生存時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸下降趨勢(shì)。血清γ-GT水平預(yù)測(cè)晚期肝癌患者預(yù)后的ROC曲線下面積為0.737(95%CI：0.576～0.898，P<0.05)，其截?cái)嘀禐?9 U/L，此時(shí)其預(yù)測(cè)晚期肝癌患者預(yù)后的敏感性為69.7%、特異性為77.0%。提示血清γ-GT水平可能與晚期肝癌患者的預(yù)后有關(guān)。與Fu等[14]報(bào)道基本一致。

AFP是肝癌診斷和監(jiān)測(cè)的重要血清學(xué)標(biāo)志物，臨床亦根據(jù)血清AFP水平判斷惡性腫瘤患者治療后的復(fù)發(fā)情況。但約40%早期肝癌患者和15%～30%的晚期肝癌患者血清AFP水平并不升高[15]。考慮這部分患者血清AFP水平可能為假陰性，我們根據(jù)中國(guó)肝癌協(xié)會(huì)AFP診斷閾值400 ng/mL、血清γ-GT水平最佳截?cái)嘀?9 U/L對(duì)患者的生存情況進(jìn)行分層研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無(wú)論血清AFP水平，血清γ-GT≥79 U/L者6、12、18、24個(gè)月生存率均明顯低于血清γ-GT<79 U/L者。

綜上所述，血清γ-GT水平有助于晚期肝癌患者預(yù)后的評(píng)估。γ-GT在肝癌發(fā)生、發(fā)展中的具體作用機(jī)制尚不清楚，有待于進(jìn)一步研究。