冼志鴻，酆孟潔，邱晨

(暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院·深圳市人民醫(yī)院，廣東深圳 518020)

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種異質(zhì)性氣道慢性炎癥性疾病，是呼吸系統(tǒng)常見病、多發(fā)病，患病率為1%～18%，其中我國哮喘患病率約為1.24%，但患病人數(shù)占全球哮喘患者的10%，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢。但我國哮喘控制率僅為40.51%，59.64%的患者抱怨哮喘不同程度地影響其生活和工作[1,2]。焦慮和抑郁是哮喘患者常見的心理問題之一。越來越多的研究表明，焦慮抑郁可增加哮喘的發(fā)病率及病死率，也是哮喘病情加重的危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重影響哮喘控制水平。為了提高哮喘的完全控制率，對哮喘合并焦慮和(或)抑郁進(jìn)行有效的治療和干預(yù)尤為重要?，F(xiàn)圍繞哮喘患者焦慮抑郁的流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、作用機(jī)制及干預(yù)進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床診治提供參考。

1 哮喘合并焦慮抑郁的流行病學(xué)

目前研究已經(jīng)證實(shí)焦慮、抑郁等心理因素與冠心病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘等多種疾病關(guān)系密切。然而，與同等嚴(yán)重程度的其他軀體疾病相比，哮喘患者中焦慮抑郁的發(fā)生更為普遍[3]。世界衛(wèi)生組織開展了一項(xiàng)旨在評估哮喘患者精神障礙的全球衛(wèi)生調(diào)查[4]，共納入包括全球17個國家共85 000例，在控制了性別及年齡等影響因素后哮喘患者焦慮、抑郁的風(fēng)險(xiǎn)分別增加了1.6倍與1.5倍。最近一項(xiàng)納入了10項(xiàng)研究的meta分析[5]表明，哮喘患者抑郁風(fēng)險(xiǎn)明顯高于健康對照組，哮喘患者抑郁的患病率為2.24%～24.9%。另外一項(xiàng)meta分析顯示，青少年哮喘患者焦慮的患病率為22.7%[6]。Liu等[7]調(diào)查了我國北京地區(qū)261例哮喘患者，使用焦慮自量表(SAS)、抑郁自量表(SDS)評估患者焦慮抑郁癥狀，發(fā)現(xiàn)31例(11.88%)表現(xiàn)為焦慮癥狀，35例(13.41%)表現(xiàn)為抑郁癥狀，20例(7.66%)同時(shí)有焦慮及抑郁癥狀，并且哮喘控制越差，焦慮抑郁情況越嚴(yán)重。意大利學(xué)者Ciprandi等[8]研究了263例門診就診的哮喘患者，使用醫(yī)院焦慮抑郁量表(HADS)評估患者心理狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)97例(36.9%)患者患有焦慮，29例(11.0%)患者患有抑郁，71例(27.0%)患者同時(shí)患有焦慮和抑郁。意大利哮喘人群的另一項(xiàng)研究[9]納入了117例哮喘患者，患者年齡為17～75歲，使用狀態(tài)-特質(zhì)焦慮量表(STAI)評估患者焦慮水平，貝克抑郁量表(BDI)評估患者抑郁水平，發(fā)現(xiàn)有28.2%的哮喘患者有狀態(tài)焦慮，16.2%有特質(zhì)焦慮，20.5%具有輕度至中度抑郁水平。美國2005～2013年國家藥物使用與健康調(diào)查(NSDUH)公共使用檔案數(shù)據(jù)，其中包括了20 581例18歲及以上的退伍軍人，按照《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(DSM-IV)》的定義診斷抑郁癥，發(fā)現(xiàn)有癥狀的哮喘患者抑郁診斷率(11.83%)高于非哮喘者(5.86%)；與非哮喘者相比，患有終身哮喘的退伍軍人過去1年的重度抑郁發(fā)作率(7.84% vs.4.58%)和抑郁癥診斷率(10.32% vs.5.76%)更高[10]。以上這些研究表明，哮喘患者焦慮抑郁發(fā)生率顯著高于非哮喘人群，但不同研究焦慮抑郁的發(fā)生率并不一致，甚至表現(xiàn)出較大的差異。除了研究樣本來源、樣本量以及哮喘嚴(yán)重程度不同以外，也可能是因?yàn)樗麄兪褂玫慕箲]抑郁評估量表不同以及與是否排除混雜因素的影響有關(guān)。

盡管大部分研究認(rèn)為焦慮抑郁與哮喘診斷顯著相關(guān)，但也有部分研究認(rèn)為兩者并無明顯相關(guān)性。一項(xiàng)基于荷蘭奈梅亨市連續(xù)發(fā)病率登記(CMR)數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)的動態(tài)歷史隊(duì)列研究[11]收集了1985年1月～2008年12月CMR數(shù)據(jù)庫的所有數(shù)據(jù)，患者的抑郁由全科醫(yī)生診斷，并且排除診斷哮喘發(fā)病前就診斷抑郁的患者，最終數(shù)據(jù)集包括795例哮喘患者，1 033例糖尿病患者和1 590例健康對照受試者。在對年齡、性別、社會經(jīng)濟(jì)狀況、慢性病數(shù)量進(jìn)行探索性亞組分析后發(fā)現(xiàn)，與糖尿病組及健康對照組相比，哮喘并未增加抑郁風(fēng)險(xiǎn)。亞組分析在一定程度上排除了混雜因素的影響，使結(jié)果更接近真實(shí)情況。但是并沒有對哮喘的嚴(yán)重程度、哮喘控制水平以及吸煙等因素進(jìn)行分析。并且，患者的抑郁由全科醫(yī)生診斷，并沒有對所有患者進(jìn)行抑郁量表調(diào)查，可能低估其患病率，因?yàn)椴⒉皇撬杏幸钟舭Y狀的患者都會尋求醫(yī)生的幫助。

2 哮喘患者焦慮抑郁的影響因素

目前研究表明，哮喘患者發(fā)生焦慮抑郁與許多因素相關(guān)，包括社會經(jīng)濟(jì)及心理因素、性別、肥胖及哮喘治療方案等方面。

Adewuya等[12]研究了尼日利亞203例門診哮喘患者，以205例健康成人為對照，通過單變量分析發(fā)現(xiàn)年齡、收入水平、使用口服激素、哮喘嚴(yán)重程度、哮喘導(dǎo)致的功能障礙、社會支持以及個人性格特質(zhì)均與哮喘患者焦慮抑郁發(fā)生相關(guān)。但隨后通過logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)只有高殘疾評分、低社會支持是哮喘患者診斷焦慮抑郁的危險(xiǎn)因素。

性別是哮喘患者焦慮抑郁的影響因素之一，女性可能面臨著更大的風(fēng)險(xiǎn)[13]，月經(jīng)期間女性患者體內(nèi)激素波動與Th1/Th2免疫失衡相關(guān)，月經(jīng)期間血清孕酮水平下降、黏液分泌增加、前列腺素合成的變化以及β2腎上腺素受體調(diào)節(jié)異?？赡苁桥曰颊呦瓏?yán)重程度增加的機(jī)制。女性激素水平的變化可能是引起女性焦慮抑郁的原因之一，而睪酮可能對焦慮抑郁具有保護(hù)作用。

不少研究[14]已經(jīng)證實(shí)，肥胖與哮喘發(fā)病相關(guān)，肥胖可使哮喘嚴(yán)重程度增加以及對β2激動劑、吸入激素、孟魯司特等治療反應(yīng)性降低。肥胖也是哮喘患者焦慮抑郁的相關(guān)因素之一，有研究[12]表明，BMI與哮喘患者抑郁評分相關(guān)，肥胖可能通過炎癥機(jī)制導(dǎo)致抑郁的發(fā)生。肥胖患者脂肪組織分泌瘦素，瘦素能上調(diào)IL-6、TNF-γ、TNF-α等炎癥介質(zhì)的表達(dá)[15]。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，抑郁患者IL-1、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子與對照組相比顯著升高[16,17]。TNF-α系統(tǒng)的激活能導(dǎo)致抑郁的發(fā)病[18]，而且動物實(shí)驗(yàn)[19]發(fā)現(xiàn)TNF-α抑制劑英夫利昔單抗能有效治療慢性輕度壓力大鼠模型的抑郁和焦慮癥狀。而IL-6能直接影響大腦功能和神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生，其合成與身心功能之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性，其濃度與廣泛性抑郁癥狀的某些臨床表現(xiàn)相關(guān)，抑郁癥中IL-6的過表達(dá)被認(rèn)為是預(yù)后不良和疾病惡化的相關(guān)危險(xiǎn)因素[20]。

激素依賴也是其中的一個因素。與非潑尼松依賴性嚴(yán)重哮喘及輕中度哮喘患者相比，潑尼松依賴性嚴(yán)重哮喘患者的焦慮和抑郁風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。潑尼松依賴性嚴(yán)重哮喘患者發(fā)生抑郁和焦慮可能性分別是非潑尼松依賴性嚴(yán)重哮喘的3.5倍與2倍。而非潑尼松依賴性嚴(yán)重哮喘及輕中度哮喘患者焦慮抑郁的發(fā)生率與普通人群無顯著差異[21]。這可能與下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能受損以及炎性因子誘導(dǎo)腎上腺皮質(zhì)激素受體功能障礙導(dǎo)致激素抵抗有關(guān)[22]。

3 焦慮抑郁對哮喘的影響

近年來，關(guān)于焦慮抑郁對哮喘影響的研究主要集中在哮喘發(fā)病、癥狀控制、哮喘氣道炎癥以及氣道高反應(yīng)等方面，其機(jī)制尚未完全研究清楚，可能涉及神經(jīng)、免疫及內(nèi)分泌等方面。

3.1 焦慮抑郁與哮喘發(fā)病 正如哮喘患者中具有較高的焦慮抑郁發(fā)生率，焦慮抑郁也是哮喘發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一，焦慮抑郁與哮喘之間可能存在著雙向關(guān)系。有研究[23]發(fā)現(xiàn)，哮喘合并焦慮的患者中，48%的病例哮喘先于焦慮發(fā)生，52%的病例焦慮的發(fā)生先于哮喘。meta分析表明，抑郁患者中哮喘患病率為7.6%～20.2%，與健康對照組相比，抑郁患者發(fā)生哮喘的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[5]。而母親懷孕期間抑郁與兒童哮喘相關(guān)[24]，與母親既沒有哮喘也沒有抑郁癥狀的兒童相比，母親患有哮喘但沒有抑郁癥狀的兒童患哮喘風(fēng)險(xiǎn)增加了3.2倍，母親同時(shí)患哮喘和抑郁的兒童患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)則增加了6.5倍[25]。

3.2 焦慮抑郁與哮喘控制 焦慮、抑郁等心理因素可導(dǎo)致哮喘控制不佳，降低哮喘患者生活質(zhì)量以及導(dǎo)致肺功能下降。有研究[7]表明ACT評分與SAS、SDS評分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。哮喘未控制的患者與哮喘達(dá)到良好控制的患者相比HADS更高，抑郁評分高的患者FCV較低，但FEV1、FEV1/FCV、FEF25%～75%與焦慮抑郁無明顯相關(guān)關(guān)系[8]。同時(shí)抑郁也會增加哮喘急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致更頻繁的急診就診[26]。

3.3 焦慮抑郁與氣道炎癥 呼出氣一氧化氮(FENO)是一種無創(chuàng)性氣道炎癥標(biāo)記物，能定量反映氣道嗜酸性炎癥程度，因此常用于評估哮喘患者氣道炎癥。在Ciprandi等[8]與Wang等[27]的研究中，F(xiàn)ENO與焦慮抑郁無明顯相關(guān)關(guān)系。但也有研究[28]發(fā)現(xiàn)急性應(yīng)激可以導(dǎo)致哮喘患者FENO升高，抑郁情緒可以減弱急性應(yīng)激使FENO升高的程度，低水平的焦慮評分與FENO無明顯相關(guān)，而高水平的焦慮評分可以使FENO升高。

3.4 焦慮抑郁與氣道高反應(yīng)性 Wang等[27]采用橫斷面研究，納入168例哮喘未控制且乙酰甲膽堿激發(fā)試驗(yàn)陽性的哮喘患者，使用Zung焦慮/抑郁自評量表評估患者心理狀態(tài)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)總共70.23%的患者符合焦慮和(或)抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。哮喘患者的心理狀態(tài)與氣道高反應(yīng)性呈負(fù)相關(guān)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，焦慮和(或)抑郁對氣道高反應(yīng)性無獨(dú)立影響。

雖然大部分研究表明，哮喘與焦慮抑郁關(guān)系密切，但也有不同的研究結(jié)果。Amore等[9]研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者述情障礙評分與焦慮抑郁評分具有相關(guān)關(guān)系，但哮喘患者肺功能惡化、低ACT評分僅與高水平的述情障礙相關(guān)，與焦慮抑郁無關(guān)。

4 哮喘患者焦慮抑郁的干預(yù)

哮喘患者焦慮抑郁的干預(yù)包括心理干預(yù)及藥物干預(yù)，但現(xiàn)階段的研究主要以心理干預(yù)為主，兩者應(yīng)用于哮喘的治療尚缺乏高質(zhì)量證據(jù)支持。其中心理干預(yù)對哮喘患者焦慮抑郁的效果是不確定的，特別是遠(yuǎn)期療效并不確切。Parry等[29]研究認(rèn)知行為治療(CBT)在高度焦慮哮喘中的療效，共納入94例患者，隨機(jī)分為兩組，一組給予CBT治療，對照組予常規(guī)治療，在治療結(jié)束時(shí)及隨后的24周隨訪中發(fā)現(xiàn)CBT可以顯著降低哮喘患者哮喘特異性恐懼，同時(shí)患者抑郁評分也顯著下降，但24周時(shí)兩組患者焦慮抑郁評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Yorke等[30]通過平行分組隨機(jī)對照試驗(yàn)評估了團(tuán)體認(rèn)知行為治療(G-CBT)在嚴(yán)重哮喘中的可行性及可接受性。該研究中G-CBT組包含為期8周、每周1.5 h的面對面團(tuán)體CBT治療，第16周評估效果，對照組給予常規(guī)護(hù)理。共有140例嚴(yán)重哮喘并且合并焦慮和(或)抑郁患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，最后分組為G-CBT組23例，對照組21例。G-CBT組中共有16例患者完成8周治療，最終僅有13例(56.5%)完成16周研究，對照組共有19例完成研究?？梢姡珻BT的療效尚需進(jìn)一步研究驗(yàn)證，并且傳統(tǒng)面對面CBT治療應(yīng)用于哮喘患者的可行性與可接受性較差。下一步應(yīng)該設(shè)計(jì)適合于社會環(huán)境、適用于哮喘患者的CBT手段，例如通過網(wǎng)絡(luò)途徑的CTB方案等。最近，Schultz等[31]將開展一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，以評估肺康復(fù)在哮喘治療的短期和中期效果，該隨機(jī)對照試驗(yàn)的主要目的是肺康復(fù)對哮喘控制影響，同時(shí)也將評估其對焦慮、抑郁、健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQoL)等的作用，期望該研究能為哮喘患者焦慮抑郁的干預(yù)帶來更充分的證據(jù)。

有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，哮喘患者使用抗焦慮、抗抑郁藥物的比例較高，但缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，用于哮喘患者焦慮抑郁治療的藥物方面研究尤為缺乏。Laforest等[32]統(tǒng)計(jì)了在法國9個地區(qū)的348個藥房2003年11月～2004年6月886例哮喘患者的用藥情況，發(fā)現(xiàn)調(diào)查前12個月至少使用1個療程抗焦慮、抗抑郁和催眠藥物的比例分別為25.6%、13.7%、13.0%，且觀察到對抗焦慮、抗抑郁和催眠藥物需求量大的患者哮喘控制較差。Brown等[33]曾開展一項(xiàng)研究，共納入18例合并有焦慮抑郁的哮喘患者，每日給予安非他酮20 mg治療，療程12周，發(fā)現(xiàn)安非他酮治療耐受性良好，并能顯著改善哮喘患者抑郁和焦慮癥狀，漢密頓焦慮抑郁量表評估患者焦慮抑郁水平顯著降低。但該項(xiàng)研究所納入的樣本量較少，且未設(shè)立對照組，因此哮喘患者焦慮抑郁的藥物治療尚需更多高質(zhì)量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

近年來，哮喘與焦慮抑郁共病已經(jīng)引起了人們的重視，國內(nèi)外學(xué)者對此開展了大量的研究，但仍有許多問題尚未得到解決。焦慮抑郁與哮喘可能互為因果，但兩者的關(guān)系并不明確。并且哮喘焦慮抑郁共病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，具有心理因素的哮喘的干預(yù)仍缺乏高質(zhì)量的證據(jù)支持。這些問題的解決需要呼吸病學(xué)科、精神心理學(xué)科之間的協(xié)作，未來仍需大量臨床與基礎(chǔ)研究進(jìn)行更加深入的探索。

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