李曉慶，王欣，馬詩雨，劉文軍

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，昆明 650101)

燒傷是一種嚴(yán)重的創(chuàng)傷，不僅能引起皮膚組織的損傷，嚴(yán)重的燒傷還可引起局部或全身強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。燒傷后炎性物質(zhì)的大量堆積會加重組織的損傷，短時(shí)間大量釋放炎性因子會造成后期創(chuàng)面局部或全身炎性因子的耗竭，導(dǎo)致不可控的感染發(fā)生，最嚴(yán)重的可引起膿毒癥及休克的發(fā)生，這是嚴(yán)重?zé)齻颊咚劳龅闹匾蛑籟1]。因此，在炎癥的早期抑制過強(qiáng)的炎癥反應(yīng)，對于燒傷治療有重大的意義。間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)不僅具有強(qiáng)大的增殖分化能力，還具有特殊的免疫調(diào)控特性。在一些臨床試驗(yàn)[2～4]當(dāng)中，MSC對某些免疫疾病如急性移植物抗宿主病(GVHD)、多發(fā)性硬化癥和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)等疾病的治療已取得重要的進(jìn)展。MSC能夠從多個(gè)方面共同作用，促進(jìn)燒傷創(chuàng)面的愈合，現(xiàn)就MSC在促進(jìn)燒傷創(chuàng)面修復(fù)中的免疫調(diào)控作用進(jìn)行綜述。

1 MSC對特異性免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)

1.1 MSC對T細(xì)胞的調(diào)控

1.1.1 MSC與T細(xì)胞直接接觸作用 程序性死亡受體1(PD-1)是T細(xì)胞表面的一種共刺激分子，主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞表面。Gu等[5]研究發(fā)現(xiàn)在創(chuàng)面修復(fù)的炎癥反應(yīng)期，活化的T細(xì)胞可分泌大量干擾素γ(IFN-γ)，誘導(dǎo)MSC表面表達(dá)程序性死亡配體1(PD-L1)。此時(shí)帶有PD-L1的MSC與帶有PD-1的活化T細(xì)胞直接接觸并結(jié)合，通過受體配體的結(jié)合，MSC阻止T細(xì)胞進(jìn)入到細(xì)胞周期的S期，抑制T細(xì)胞的增殖，抑制T細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用。de Mare-Bredemeijer等[6]在將MSC與T細(xì)胞共同培養(yǎng)的過程中發(fā)現(xiàn)，PD-L1在MSC上的表達(dá)水平與其對T細(xì)胞的抑制作用有明顯的相關(guān)性。

Notch信號通路存在于多種動物體內(nèi)，相鄰的細(xì)胞直接接觸時(shí)可通過Notch受體與配體的結(jié)合傳遞細(xì)胞信號，對細(xì)胞、組織等的發(fā)生、發(fā)育進(jìn)行調(diào)控。馮小兵等[7]的研究表明，Notch信號通路對T細(xì)胞的增殖、分化等的各個(gè)階段均具有重要的調(diào)控作用。Na等[8]將臍帶MSC與T細(xì)胞混合培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)MSC表面可表達(dá)Notch受體，與鄰近T細(xì)胞表面的Notch配體直接接觸，然后通過Notch配體位于T細(xì)胞胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)域直接分泌吲哚胺-2,3-過氧化酶(IDO)促進(jìn)T細(xì)胞的凋亡，以達(dá)到抑制免疫反應(yīng)的效果。Papa等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，人類細(xì)胞中Notch信號的下游目標(biāo)是Foxp3，F(xiàn)oxp3是控制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)發(fā)育和功能的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子之一，是Treg的標(biāo)志，該研究表明MSC能夠通過Notch信號通路調(diào)控具有免疫抑制功能的Treg產(chǎn)生。

1.1.2 MSC旁分泌細(xì)胞因子參與調(diào)控T細(xì)胞的免疫應(yīng)答 在一些體外實(shí)驗(yàn)的研究當(dāng)中，研究者采用一定的實(shí)驗(yàn)方法避免MSC和T細(xì)胞直接接觸，發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞的增殖和功能也受到了一定程度的抑制，說明MSC能夠旁分泌抑制性細(xì)胞因子抑制T細(xì)胞的免疫作用。Shi等[10]指出，MSC并非自身就能夠自發(fā)地分泌這些抑制性炎性因子，而是當(dāng)MSC處于炎癥環(huán)境時(shí)，被IFN-γ、TNF-α等促炎因子刺激而產(chǎn)生的效應(yīng)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)MSC能夠分泌多種細(xì)胞因子抑制T細(xì)胞的增殖和功能，包括IDO、前列腺素E2(PGE2)、NO、TGF-β、肝細(xì)胞生長因子(HGF)、半乳糖凝集素(Gal)、IL-10、IL-27等[11]。

IDO被認(rèn)為是人類參與MSC免疫調(diào)控作用最重要的細(xì)胞因子[12]。MSC分泌的IDO可通過以下兩種途徑參與免疫調(diào)控：人體內(nèi)的色氨酸可被IDO催化分解產(chǎn)生具有毒性的代謝終產(chǎn)物犬尿氨酸，犬尿氨酸被T細(xì)胞攝取后可以阻止T細(xì)胞進(jìn)入G1期從而抑制T細(xì)胞的增殖，甚至可以介導(dǎo)T細(xì)胞的凋亡[13]；He等[14]研究表明，IDO可以調(diào)控原始T細(xì)胞向Treg的分化。

PGE2是由環(huán)氧合酶COX1、COX2和前列腺素合成酶共同作用合成的，是體內(nèi)重要的穩(wěn)態(tài)因子。Soontrapa等[15]研究表明，MSC分泌的PGE2能抑制單核細(xì)胞向促炎的Th17分化，促進(jìn)Treg分化。MSC分泌NO抑制T細(xì)胞的增殖多是在以鼠類為實(shí)驗(yàn)對象的研究當(dāng)中發(fā)現(xiàn)的，這就說明MSC在不同物種當(dāng)中發(fā)揮免疫調(diào)控作用所分泌的調(diào)節(jié)因子各有差異[16]。研究[16]指出，MSC可分泌一氧化氮(NO)直接抑制T細(xì)胞的增殖，NO還可以抑制Th1細(xì)胞分泌IFN-γ，減輕細(xì)胞毒性T細(xì)胞的殺傷作用。

MSC分泌的TGF-β可抑制T細(xì)胞的增殖，抑制原始T細(xì)胞向細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)、Th1和Th2細(xì)胞分化，并抑制T細(xì)胞分泌IFN-γ。此外，TGF-β還能上調(diào)Foxp3的表達(dá)，促進(jìn)Treg的擴(kuò)增和激活[17]。

Park等[18]的研究指出MSC自身具有分泌IL-10的功能，產(chǎn)生的IL-10可使原始T細(xì)胞向Treg方向分化，此外IL-10還能誘導(dǎo)成熟的Th17細(xì)胞表達(dá)Foxp3蛋白，即可誘導(dǎo)成熟的Th17細(xì)胞向Treg轉(zhuǎn)化。Xu等[19]的研究發(fā)現(xiàn)IL-27對MSC的黏附、增殖和遷移具有重要的調(diào)節(jié)作用，IL-27通過JAK/STAT1途徑提高M(jìn)SC的PD-L1的表達(dá)水平，增強(qiáng)MSC對Th1和Th2細(xì)胞的調(diào)控作用。

1.2 MSC對B細(xì)胞的調(diào)控 B細(xì)胞主要分為效應(yīng)性B細(xì)胞和調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(Breg)，效應(yīng)B細(xì)胞具有促炎作用而Breg具有抗炎作用。Peng等[20]的研究指出MSC對B細(xì)胞的抑制作用不是通過各種免疫負(fù)調(diào)節(jié)因子實(shí)現(xiàn)的，而是通過誘導(dǎo)原始B細(xì)胞向Breg方向分化，由Breg來實(shí)現(xiàn)免疫負(fù)調(diào)節(jié)的。Breg能夠抑制活化的CD4+T細(xì)胞的增殖，分泌IL-10、TGF-β等細(xì)胞因子下調(diào)免疫應(yīng)答，減輕炎癥反應(yīng)。MSC能夠使B細(xì)胞的增殖停滯于G0/G1期，阻止B細(xì)胞進(jìn)入S期，從而抑制B細(xì)胞的增殖[20]。此外，MSC還能使B細(xì)胞表面的趨化因子相關(guān)配體表達(dá)受阻，使B細(xì)胞的趨化遷移能力受損[21]。Rosado等[22]的研究認(rèn)為，MSC抑制B細(xì)胞增殖的必要條件是MSC需要與T細(xì)胞之間的細(xì)胞接觸，而不是MSC與B細(xì)胞接觸。而在更加深入的研究當(dāng)中，研究者[23]發(fā)現(xiàn)MSC可通過ERK信號通路參與對B細(xì)胞的調(diào)控。

2 MSC對固有免疫細(xì)胞的免疫調(diào)控

2.1 MSC對NK細(xì)胞的調(diào)控

2.1.1 MSC與NK細(xì)胞直接接觸 Spaggiari等[24]將MSC與NK細(xì)胞在體外共同培養(yǎng)時(shí)發(fā)現(xiàn)，MSC可通過細(xì)胞與細(xì)胞之間的接觸減弱NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用。

2.1.2 MSC通過旁分泌細(xì)胞因子的方式調(diào)控NK細(xì)胞的免疫功能 炎癥環(huán)境下，活化的NK細(xì)胞可大量分泌IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，產(chǎn)生的IFN-γ刺激MSC分泌TGF-β、IDO、PGE2和可溶性人類白細(xì)胞抗原G5(HLA-G5)等細(xì)胞因子，而這些因子均可抑制NK細(xì)胞的增殖、分化、分泌及殺傷靶細(xì)胞的功能[25]。Bahrami等[26]研究發(fā)現(xiàn)，MSC分泌的可溶性HLA-G5分子可顯著抑制NK細(xì)胞的殺傷功能。Spaggiari等[24]的實(shí)驗(yàn)表明，PGE2和IDO在MSC對NK細(xì)胞的抑制作用中起協(xié)同效應(yīng)。

在正常情況下，NK細(xì)胞在炎癥細(xì)胞因子的刺激下被激活后，NK細(xì)胞表面活化性受體NKp44、NKp46、NKp30、NKG2D表達(dá)增加，這些分子共同介導(dǎo)NK細(xì)胞的激活并促進(jìn)其產(chǎn)生效應(yīng)功能，如細(xì)胞毒性作用和分泌細(xì)胞因子的作用[27]。Spaggiari等[24]還指出，MSC可抑制NKp44、NKp30、NKG2D以及其他重要的功能性分子如共受體CD132的表達(dá)。CD132的低表達(dá)導(dǎo)致了NK細(xì)胞對于激活因子的低反應(yīng)性，這也是MSC對NK細(xì)胞抑制作用的原因之一。

2.2 MSC對樹突狀細(xì)胞(DC)的調(diào)控 DC是體內(nèi)重要的抗原提呈細(xì)胞，其主要作用是攝取處理抗原后呈遞給T細(xì)胞，并誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖活化，因此MSC可通過抑制DC的作用對T細(xì)胞進(jìn)行抑制。Shahbazi等[28]的研究指出，MSC可下調(diào)人類白細(xì)胞抗原(HLA)、HLA-DR、CD1a、CD86的表達(dá)抑制單核細(xì)胞向DC方向分化，下調(diào)CD83的表達(dá)，抑制DC的成熟；對于成熟的DC，MSC可通過抑制CD83、MHC-Ⅱ類分子、CD80、CD86的表達(dá)，將成熟的DC逆轉(zhuǎn)到未成熟的表型。Wheat等[29]發(fā)現(xiàn)，活化的MSC分泌的TGF-β、IL-6、IDO、PGE2等細(xì)胞因子也能夠作用于DC，其中TGF-β可抑制DC的激活和成熟；IL-6能夠減弱DC識別、攝取抗原的能力，同時(shí)減弱其向T細(xì)胞提呈抗原的能力；IDO可抑制DC的成熟；PGE2主要是刺激IL-10的生成，作用于巨噬細(xì)胞，下調(diào)MHC-Ⅱ類分子，并阻礙單核細(xì)胞向DC的分化。另外，有研究[30]指出MSC與DC共培養(yǎng)時(shí)，MSC能夠誘導(dǎo)DC分泌TGF-β、IL-10等抑制性細(xì)胞因子，產(chǎn)生抑制T細(xì)胞的增殖分化的特性，表現(xiàn)出調(diào)節(jié)性DC的特性。

2.3 MSC對巨噬細(xì)胞的調(diào)控 固有免疫系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞主要分為M1型和M2型，M1型主要參與抗原提呈和促炎癥反應(yīng)，M2型則具有抗炎作用。Manferdini等[31]的研究指出，MSC可分泌PGE2直接抑制IL-6、IL-12、TNF-α等促炎因子的產(chǎn)生。此外，MSC及其分泌的PGE2還可誘導(dǎo)IL-10、TGF-β1、血管內(nèi)皮生長因子1(VEGF-1)和血管生成素1(Ang-1)的表達(dá)。其中，IL-10具有抗炎作用；TGF-β1是促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞增殖分化和肉芽組織形成的主要調(diào)控因子；VEGF-1可促進(jìn)內(nèi)皮前體細(xì)胞分化和生長；Ang-1可促進(jìn)新生血管的成熟，以上細(xì)胞因子協(xié)同作用起到抗炎、加速創(chuàng)面愈合的作用[32]。鄭文龍等[33]的研究發(fā)現(xiàn)MSC能抑制單核細(xì)胞或原始巨噬細(xì)胞向M1型巨噬細(xì)胞方向分化，同時(shí)促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞的分化。Shohara等[34]發(fā)現(xiàn)MSC能夠增加M2型巨噬細(xì)胞對抵抗素樣分子α(RELM-α)和整合素CD-11b的表達(dá)，其中RELM-α能夠抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展，促進(jìn)組織當(dāng)中新生血管的形成并誘導(dǎo)肌成纖維的增殖分化從而促進(jìn)創(chuàng)面的修復(fù)[35]；整合素CD-11b可以通過多種途徑誘導(dǎo)抗炎因子IL-10的表達(dá)，并可促進(jìn)原始巨噬細(xì)胞向M2型轉(zhuǎn)化[36]。

綜上所述，MSC能夠通過直接接觸或旁分泌細(xì)胞因子的方式對各免疫細(xì)胞進(jìn)行調(diào)控。越來越多的研究證據(jù)表明MSC的免疫調(diào)控特性在MSC療法中的作用遠(yuǎn)大于它增殖分化的基本特性[37]。此外，MSC還具有清除創(chuàng)面感染的抗菌能力、促血管生成的能力、抗瘢痕形成的能力，在創(chuàng)面修復(fù)的各個(gè)階段均起著重要作用，具有廣闊的應(yīng)用前景[38]。但仍存在MSC免疫調(diào)節(jié)機(jī)制研究尚不完全、植入體內(nèi)的MSC存活能力低、MSC的體內(nèi)作用機(jī)制不清以及長期培養(yǎng)的安全性等諸多問題尚需要解決[39]。

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