張秀菊, 鄧　敏, 王大新

(1. 大連醫(yī)科大學(xué), 遼寧 大連, 116000; 2. 江蘇省蘇北人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科, 江蘇 揚(yáng)州, 225001)

高血壓導(dǎo)致的心腦血管病已經(jīng)成為中國(guó)人死亡的首位病因[1]。2012年國(guó)民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況調(diào)查報(bào)告[2]顯示，中國(guó)18歲以上居民高血壓患病率為25.2%, 城市居民高血壓患病率為26.8%, 農(nóng)村為23.5%。中國(guó)心律失常患者約占0.9%, 患者人數(shù)超過(guò)1 000多萬(wàn)。隨著中國(guó)社會(huì)老齡化的加劇，心律失常發(fā)病率也相應(yīng)增高，約占心血管疾病的20%。研究發(fā)現(xiàn)，醛固酮作為傳統(tǒng)的鹽皮質(zhì)激素，不僅參與高血壓患者心肌肥厚的發(fā)生，還能促使患者發(fā)生心律失常。

有研究[3]發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓患者的醛固酮水平較正常人升高，隨著血壓升高，血漿醛固酮水平也顯著升高，而且醛固酮可能參與高血壓左心室舒張功能不全的病理過(guò)程。高血壓病左室肥厚患者發(fā)生心律失常的概率會(huì)明顯增高，室性早搏、房性早搏、房性心動(dòng)過(guò)速發(fā)生率均明顯增高，少部分合并惡性心律失常。大量臨床研究證明醛固酮對(duì)人體心血管系統(tǒng)存在較多的副作用以及毒性反應(yīng)，并對(duì)心律失常有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1　 醛固酮可促進(jìn)高血壓患者心肌肥厚的　發(fā)生

心肌肥厚是心臟對(duì)急、慢性血流動(dòng)力學(xué)超負(fù)荷和非血流動(dòng)力學(xué)因素的一種基本的適應(yīng)性反應(yīng)，是高血壓的一種常見(jiàn)并發(fā)癥。心肌肥厚的發(fā)生過(guò)程中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAS)被激活，而RAS是人體內(nèi)重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)。RAS既存在于循環(huán)系統(tǒng)中，也存在于血管壁、心臟、中樞、腎臟和腎上腺等組織中，共同參與對(duì)靶器官的調(diào)節(jié)。在正常情況下，它對(duì)心血管系統(tǒng)的正常發(fā)育，心血管功能穩(wěn)定、電解質(zhì)和體液平衡的維持，以及血壓的調(diào)節(jié)均有重要作用。研究[4]發(fā)現(xiàn)，心血管局部組織也能夠合成和分泌醛固酮，其受體還廣泛存在于心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞中。醛固酮和心肌細(xì)胞上的受體結(jié)合后，進(jìn)入細(xì)胞核與DNA結(jié)合影響其轉(zhuǎn)錄活性，改變了信使核糖核酸生成速度，從而影響細(xì)胞因子的表達(dá)，進(jìn)一步加速心肌重構(gòu)的進(jìn)程[5]。

2　醛固酮參與心律失常的發(fā)生

心肌細(xì)胞的電穩(wěn)定有賴(lài)于交感神經(jīng)、迷走神經(jīng)及體液調(diào)節(jié)之間的平衡，自主神經(jīng)紊亂就會(huì)使心肌細(xì)胞電生理發(fā)生紊亂而引發(fā)惡性心律失常事件。高血壓病患者心室壓力負(fù)荷增加、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)改變、心肌缺血，導(dǎo)致心肌各處復(fù)極不同步，激活隱匿起搏點(diǎn)，心肌自律性增高，容易出現(xiàn)心律失常。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明當(dāng)醛固酮水平過(guò)高時(shí)心肌細(xì)胞重構(gòu)[6 -7]。特別重要地是，細(xì)胞重塑已被證明是心律失常發(fā)展的主要潛在機(jī)制[8]。

原發(fā)性醛固酮患者較年齡、性別、高血壓水平及其病程等相仿的原發(fā)性高血壓患者具有嚴(yán)重的靶器官損害和高心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，提示血壓以外的因素可能參與疾病進(jìn)程[9]。血清醛固酮水平是原發(fā)性醛固酮患者缺血性心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。對(duì)于房顫患者，其血漿醛固酮濃度升高，左房?jī)?nèi)徑擴(kuò)大，應(yīng)用醛固酮受體拮抗劑阻斷血漿醛固酮對(duì)心臟的作用，從受體水平以及激素水平對(duì)抗心房肌的纖維化發(fā)生，抑制及改善心房電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)，進(jìn)一步預(yù)防心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)[11]。依普利酮(醛固酮拮抗劑之一)還可以延長(zhǎng)房顫導(dǎo)管消融術(shù)后竇性心律的維持時(shí)間、預(yù)防收縮性心衰患者房顫和房撲的發(fā)生[12]。

3　醛固酮致心律失常的機(jī)制

醛固酮引起心律失常的機(jī)制還不明確，可能與醛固酮的生長(zhǎng)因子作用、QT間期延長(zhǎng)、心率變異性(HRV)、低血鉀、心肌纖維化、Cx43蛋白表達(dá)等有關(guān)。

3.1　醛固酮的促生長(zhǎng)作用促進(jìn)心肌結(jié)構(gòu)的改變

研究[13]發(fā)現(xiàn)，除了傳統(tǒng)的電解質(zhì)紊亂、水鈉潴留，醛固酮還具有生長(zhǎng)因子的功能，醛固酮的促生長(zhǎng)作用可刺激成纖維細(xì)胞的增殖，促進(jìn)纖維蛋白的合成，并且使膠原代謝調(diào)節(jié)紊亂，膠原合成增加，降解減少，細(xì)胞外基質(zhì)沉積，引起心房、心室及大血管的組織構(gòu)型改變[14-15]。此外，它可能參與了動(dòng)脈粥樣硬化、內(nèi)皮功能障礙與心室重構(gòu)的病理生理過(guò)程[16]。

3.2　醛固酮通過(guò)引起QT間期延長(zhǎng)從而導(dǎo)致 室性心律失常

QT間期是指QRS波群起點(diǎn)至T波終點(diǎn)的時(shí)間間隔，即心室除極開(kāi)始至心室復(fù)極結(jié)束時(shí)間，也稱(chēng)心室的電收縮時(shí)間。QT間期延長(zhǎng)可致室性心律失常，致死率高[17]。對(duì)于長(zhǎng)期醛固酮微泵滲透的大鼠，盡管血壓正常，但出現(xiàn)了左心室肥厚、QT間期延長(zhǎng)、室性早搏和非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速，表明慢性醛固酮增多可引起心肌結(jié)構(gòu)和電重構(gòu)從而增加惡性室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)[18]。Lv Y等[19]也發(fā)現(xiàn)，對(duì)心衰患者，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑可以減少室性早搏、QT間期延長(zhǎng)、室性心動(dòng)過(guò)速和心室顫動(dòng)的數(shù)量[20-21], 在高血壓患者中可能也適用[22]。

醛固酮可作用于離子通道，通過(guò)抑制鈉-鉀泵的功能，上調(diào)鈣通道，促進(jìn)鈉-氫交換及鈉離子、鈣離子內(nèi)流增加，從而使心肌動(dòng)作電位時(shí)間延長(zhǎng)，延緩復(fù)極，延長(zhǎng)QT間期，起到致心律失常的作用。Lv Y等[23]將豚鼠的心室肌細(xì)胞體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)醛固酮通過(guò)抑制KCNQ1和KCNE1 IK的表達(dá)，下調(diào)IKs, 從而延緩心室復(fù)極化。在人類(lèi)KCNE3鉀通道輔助亞基基因突變與危及生命的室性心律失常相關(guān), KCNE3缺失也引起醛固酮依賴(lài)性心室復(fù)極延遲和醛固酮依賴(lài)易感性缺血后心律失常[24]。程冕等[25]將離體心肌細(xì)胞隨機(jī)分為對(duì)照組和醛固酮組，發(fā)現(xiàn)醛固酮組動(dòng)作電位時(shí)程較對(duì)照組顯著延長(zhǎng)，醛固酮組Ica-L電流密度峰值較對(duì)照組顯著增大。說(shuō)明醛固酮還可能通過(guò)增加L型Ca2+通道的電流密度，延長(zhǎng)心肌細(xì)胞動(dòng)作電位，參與醛固酮的致心律失常作用。

3.3　醛固酮可降低心率變異性

HRV是指逐次心動(dòng)周期之間的時(shí)間變異數(shù)，反映的是機(jī)體自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)內(nèi)外環(huán)境刺激整體的調(diào)節(jié)程度，可用于評(píng)價(jià)自主神經(jīng)的平衡狀況，亦可作為預(yù)測(cè)心血管疾病惡化的重要指標(biāo)。Boer-martins L等[26]研究發(fā)現(xiàn)醛固酮在頑固性高血壓患者中與交感活性呈正相關(guān)，通過(guò)增加迷走神經(jīng)興奮性, HRV明顯增加[27]。

機(jī)體醛固酮水平上升的同時(shí)可導(dǎo)致水鈉潴留，血管隨之發(fā)生收縮，去甲腎上腺素活性增加，心肌細(xì)胞的鉀、鎂等電解質(zhì)平衡受到破壞，心肌間質(zhì)出現(xiàn)增生，進(jìn)而心臟組織的發(fā)展呈現(xiàn)不均一性，興奮性傳導(dǎo)發(fā)生異常，發(fā)生折返性的心律失常概率增加[28]。醛固酮能夠?qū)γ宰呱窠?jīng)的調(diào)節(jié)通路進(jìn)行抑制，增加交感活性，壓力感受器所介導(dǎo)的調(diào)節(jié)心率功能受影響，故而心律失常發(fā)生率增加。螺內(nèi)酯作為一種醛固酮受體的拮抗劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮相似，能夠競(jìng)爭(zhēng)性地與醛固酮受體結(jié)合，從而抑制醛固酮-受體復(fù)合物形成，使得醛固酮作用受抑[29]，螺內(nèi)酯還可以影響細(xì)胞內(nèi)的鉀、鎂等離子濃度，降低兒茶酚胺的濃度，維持心電活動(dòng)的穩(wěn)定，發(fā)生室性心律失常的概率降低，改善患者的心率可變性[30]。

李潔芳等[31]通過(guò)對(duì)113例急性心肌梗死患者心率變異性以及惡性心血管事件，尤其是室性心律失常及猝死的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死患者心率變異性與惡性心律失常發(fā)生有著密切聯(lián)系，心率變異性降低可提示交感神經(jīng)興奮程度高，惡性心律失常及猝死的風(fēng)險(xiǎn)較高。Martin R. Grubler等[32]收集了477例高血壓患者，用線(xiàn)性回歸分析調(diào)整年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、血壓和當(dāng)前治療藥物，發(fā)現(xiàn)醛固酮/腎素比值明顯與QTc間期以及24 h心率變異性有關(guān)。

3.4　低血鉀直接影響心肌細(xì)胞膜多種復(fù)極化 電流

低血鉀可直接影響心肌細(xì)胞膜多種復(fù)極化電流，降低心肌細(xì)胞膜電位復(fù)極儲(chǔ)備，如果同時(shí)給予鉀通道阻斷劑，進(jìn)一步延緩動(dòng)作電位復(fù)極和細(xì)胞膜超極化，可能引起早期后除極和觸發(fā)激動(dòng)，誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速(簡(jiǎn)稱(chēng)室速)、多形性室速及心室顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱(chēng)室顫)。實(shí)驗(yàn)研究和計(jì)算機(jī)仿真研究[33-35]還發(fā)現(xiàn)，單純減小復(fù)極儲(chǔ)備并不足以引起心律失常，細(xì)胞外低鉀可抑制細(xì)胞膜Na+-K+泵，引起細(xì)胞內(nèi)Na和Ca穩(wěn)態(tài)的改變是參與心律失常發(fā)生的重要因素。

3.5　醛固酮促進(jìn)膠原蛋白合成，引起心肌重構(gòu)

醛固酮可直接進(jìn)入心肌成纖維細(xì)胞，與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，使心肌成纖維細(xì)胞中Ⅰ、Ⅲ型膠原基因表達(dá)增加，引起Ⅰ、Ⅲ型膠原聚集，促進(jìn)膠原蛋白合成。醛固酮還可上調(diào)血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑1型(AT1)的密度，促進(jìn)局部血管緊張素及內(nèi)皮素受體的表達(dá)，強(qiáng)化內(nèi)皮素介導(dǎo)的心肌纖維化效應(yīng)[36]。醛固酮受體拮抗劑能有效抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原基因的表達(dá)，緩解高血壓引起的心肌纖維化，改善心室重構(gòu)[37]。研究[38]顯示，依普利酮通過(guò)抑制 TGF-β1表達(dá)，可抑制AMI大鼠的心肌纖維化; 依普利酮通過(guò)促進(jìn)心肌組織中的骨形態(tài)發(fā)生蛋白7、Smad2表達(dá)，可抑制自發(fā)性高血壓大鼠心肌纖維化，并可以改善高血壓引起的心肌重構(gòu)。

3.6　醛固酮影響Cx43 蛋白的分布及表達(dá)

Cx43是心臟心室肌細(xì)胞表達(dá)最豐富的連接蛋白，是主要的細(xì)胞內(nèi)電流傳導(dǎo)體，其表達(dá)和分布異常可以導(dǎo)致細(xì)胞間傳導(dǎo)減慢和電傳導(dǎo)耦聯(lián)能力下降，從而引起多種折返性心律失常[39]。有研究[40]表明，誘導(dǎo)敲除成年小鼠心臟中的Cx43, 可以導(dǎo)致心室傳導(dǎo)減慢甚至突然死亡，刺激迷走神經(jīng)可以通過(guò)調(diào)節(jié)Cx43而抑制致死性心律失常的發(fā)生率，進(jìn)而增加心肌梗死小鼠的存活率。李夏薇等[41]研究發(fā)現(xiàn)，醛固酮水平升高可導(dǎo)致Cx43的重新分布及表達(dá)減少, Cx43表達(dá)水平的降低可促進(jìn)心律失常的發(fā)生。

4　展　望

在心律失常的發(fā)生中，心率變異性、QT間期是重要的參數(shù)。QT間期和24 h-HRV與血漿醛固酮水平顯著相關(guān)，這可能與自主神經(jīng)失調(diào)和心律失常有關(guān)[42-43]。對(duì)HRV和QT間期進(jìn)行分析可以為心血管疾病患者提供交感和副交感神經(jīng)平衡性狀況和心律失常事件發(fā)生的危險(xiǎn)信息[44-45]。心率變異性分析方法主要包括時(shí)域分析、頻域分析、頻譜分析、幾何分析和非線(xiàn)性分析，另外壓力反射敏感性，心率紊亂度以及平均心率的標(biāo)準(zhǔn)差也可以作為心率變異性的分析方法。但目前臨床上較常用的是時(shí)域分析法，研究[46]表明其正常參數(shù)值隨年齡的增長(zhǎng)而降低，并且與性別相關(guān)。