左 莉 綜述,傅亞均 審校

(重慶兩江新區(qū)第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科 401121)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是常見的婦科內(nèi)分泌疾病，是一個多因素、復雜的內(nèi)分泌失調(diào)性疾病。也是當今生殖醫(yī)學領域研究的熱點、難點。臨床上表現(xiàn)為雄激素分泌過多、卵巢多囊性改變、排卵功能障礙。研究證明PCOS是可以對婦女一生產(chǎn)生持續(xù)影響的遺傳性疾病[1]。臨床上表現(xiàn)為閉經(jīng)或者稀發(fā)月經(jīng)，體型肥胖、多毛，面部痤瘡，甚至不孕，同時伴有卵巢的多囊改變等。并且有很大的個體差異。據(jù)統(tǒng)計PCOS在育齡期女性中發(fā)病率為5%～10%[2]。瘦弱不孕患者中80%患有PCOS[3]。我國不孕癥的患病率為7%～10%，其中排卵障礙導致的不孕占25%～35%[4]，而PCOS占無排卵性不孕癥的50%～70%,采用輔助生育技術(shù)助孕婦女中有50%患有PCOS[5]。近幾年的研究證明PCOS除影響生殖功能外，還體現(xiàn)在代謝功能的異常，表現(xiàn)為胰島素抵抗和高胰島素血癥，可增加子宮內(nèi)膜癌、血脂異常、心血管疾病和Ⅱ型糖尿病的風險。報道指出還可并發(fā)雄激素性脫發(fā)、睡眠呼吸暫停、抑郁、妊娠期高血壓、先兆子癇、非酒精性脂肪性肝病等[6]。嚴重影響婦女一生的健康。其明確的發(fā)病機制尚不明確，治療方案也多樣化，現(xiàn)將PCOS目前的病因研究及治療進展綜述如下。

1 PCOS的病因

PCOS疾病在1844年就已經(jīng)被人們所了解，CHEREAU和ROKITANSKY兩位學者就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)卵巢在形態(tài)學方面的變化，1904年，F(xiàn)RINDLEY將其稱作是囊性退化卵巢，1935年，STEIN和LEVENTHAL兩位專家對雙側(cè)卵巢增大、多囊改變、多毛、肥胖、閉經(jīng)的患者進行了一系列的研究，在當時將其稱為STEIN-LEVENTHAL綜合征。1950年前后，MCARTHUR等[7]發(fā)現(xiàn)PCOS患者的黃體生成素(LH)呈上升趨勢，而且這些患者雄激素增高是其最明顯的特征，到1960年后，將這種表現(xiàn)稱作是PCOS。目前為止，仍不能準確地說明引發(fā)PCOS的具體因素，現(xiàn)階段的研究發(fā)現(xiàn)，病因主要集中在以下幾方面。

1.1遺傳因素 PCOS發(fā)病表現(xiàn)為家族聚集性，被認為屬于多基因疾病。因此，遺傳因素是其病因?qū)W上一個主要因素。研究顯示，PCOS呈現(xiàn)出常染色體顯性遺傳或X染色體連鎖顯性遺傳，患者家族內(nèi)部出現(xiàn)這種疾病的可能性要大大超過一般的家族。有學者分析了與PCOS發(fā)病有關的候選基因，與其相關的基因提出了37個[8]。高雄激素血癥和(或)高胰島素血癥是PCOS家族成員同樣患病的遺傳學特征。與高雄激素血癥相關的基因有：(1)17-羥化酶和17，20-裂解酶基因；(2)芳香化酶基因；(3)膽固醇側(cè)鏈裂解酶基因；(4)促卵泡激素基因；(5)促黃體生成基因。與高胰島素血癥有關的基因：(1)胰島素基因；(2)胰島素受體基因；(3)胰島素受體底物；(4)胰島素樣生長因子基因。迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)特異的PCOS致病基因，因而得出PCOS更可能是多基因、多因素作用致病的結(jié)論。

1.2環(huán)境因素 近幾年的研究證明，地域、營養(yǎng)、生活方式等因素有時候可能成為PCOS的危險因素、易感因素。環(huán)境中的一些物質(zhì)(如一次性塑料水杯等)通過直接或間接的方式進入人體，可以影響人體的激素代謝，從而打破人體雌雄激素平衡，推斷其為PCOS發(fā)病的高危因素。環(huán)境內(nèi)分泌干擾物已經(jīng)被有些學者證實，卵巢和機體的代謝功能可能會被其擾亂，從而引起PCOS的發(fā)生。雙酚基丙烷就是其中一類內(nèi)分泌干擾物。它是一種雌激素增塑劑，在人們?nèi)粘Ｉ钪斜粡V泛使用，它具有微弱的雌激素作用。動物實驗顯示，雙酚基丙烷能提高大多數(shù)動物卵巢雄激素的分泌量。而且PCOS患者中由于雙酚基丙烷積累在體內(nèi)，可以使身體內(nèi)過多雄激素的清除減慢、減少，而且還可以引起胰島素的抵抗。這些都提示體內(nèi)有雙酚基丙烷積累的女性可能會增加遭受PCOS的風險。PCOS的發(fā)病還可追溯到胚胎發(fā)育階段。有研究證明：女性胎兒如果在出生前處在高雄激素的子宮環(huán)境內(nèi)，成年后較處在相對正常雄激素環(huán)境的女性胎兒將表現(xiàn)出PCOS的特征的概率會高很多。動物實驗研究也證實此結(jié)論。有資料顯示：PCOS的患者通過加強體育鍛煉，減輕體質(zhì)量，配合合理均衡的膳食，改變平時不健康的生活方式，可以使胰島素抵抗和高雄激素血癥得到改善，從而使患者的相關癥狀得到減輕、代謝功能得以改善、恢復正常月經(jīng)，恢復排卵，甚至能成功妊娠。

1.3高雄激素分泌 高雄激素血癥是PCOS的基本內(nèi)分泌特征。其高雄激素環(huán)境可以抑制卵泡發(fā)育、成熟，從而導致卵泡閉鎖，使卵巢內(nèi)雌二醇水平處于持續(xù)較低狀態(tài)[9]。PCOS患者體內(nèi)過多的雄激素主要是睪酮和雄烯二酮。在外周脂肪組織中雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌酮，因而患者體內(nèi)的雌酮水平高于雌二醇水平，雌激素水平的失調(diào)促使垂體促黃體生成素過量分泌，雌激素的負反饋作用使卵泡刺激素的分泌量降低顯著，升高的促黃體生成素再次刺激卵巢產(chǎn)生雄激素，使雄激素水平逐步升高。卵泡刺激素的明顯減少和高水平的雄激素狀態(tài)，使卵泡發(fā)育到一定程度就停止了，從而導致卵泡成熟障礙、排卵障礙，最終導致PCOS形成。

1.4肥胖 體質(zhì)量指數(shù)大于或等于25，稱為肥胖。進食高糖高熱量的飲食可以引起肥胖，同時還可以使其體循環(huán)游離脂肪酸的濃度增高，使血中胰島素濃度受到影響，從而引起PCOS的發(fā)生。肥胖會降低激素結(jié)合球蛋白水平，增加雄激素和胰島素的分泌以及胰島素抵抗。研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者體內(nèi)的脂肪組織功能顯著紊亂，脂肪組織產(chǎn)生一種叫做脂肪因子的分泌蛋白，在PCOS發(fā)生和發(fā)展中起重要作用[10]。脂肪組織是人體內(nèi)分泌激素的重要來源，其分泌的瘦素參與PCOS的發(fā)生與發(fā)展。其原因在于瘦素可以使機體對胰島素的敏感性受到影響，從而可能導致胰島素抵抗，最終促進PCOS的發(fā)生。有研究表明：PCOS患者黃體生成素與瘦素釋放的協(xié)同性改變，參與了PCOS無排卵性月經(jīng)紊亂的形成。且流行病學調(diào)查顯示，肥胖女性中大約30%的人患有PCOS，而正常體質(zhì)量的女性中患PCOS的僅占5%[11]。這說明肥胖與PCOS的發(fā)病密切相關，更進一步表明肥胖可能在PC0S的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要的作用。

1.5炎癥 2001年，有學者發(fā)現(xiàn)PCOS患者血清中C反應蛋白升高，隨后的多項研究認為PCOS可能是一種慢性低度炎癥。有學者對PCOS患者進行卵巢組織活檢，結(jié)果可見大量的巨噬細胞和淋巴細胞浸潤[12]。推測炎癥細胞可導致胰島素抵抗和高雄激素血癥，從而推斷PCOS與炎性反應有關。同時有臨床治療也證明：使用胰島素增敏劑后，血清中的炎性細胞受到抑制和降低，進一步證實PCOS與炎癥反應有關。但具體是哪些炎癥細胞因子及作用機制均不明確，仍需大樣本調(diào)查與研究。肥胖可引起細胞因子及炎性因子分泌異常，對肥胖型青春期PCOS患者進行血液檢查發(fā)現(xiàn)，血液中瘦素、腫瘤壞死因子-d、超敏C反應蛋白等指標均增高顯著，這些因子共同作用使胰島素抵抗加重，導致卵泡的發(fā)育受到影響，最終引起排卵障礙[13]。

1.6青春期發(fā)育亢進 青春期是下丘腦-垂體-卵巢軸發(fā)育成熟的過渡階段，此階段開始啟動時，機體中樞性負反饋抑制狀態(tài)解除，GnRG 開始呈脈沖式釋放，由于對外周激素的不正常反饋，導致產(chǎn)生過量的雄激素，部分青春期少年出現(xiàn)月經(jīng)稀發(fā)、高雄激素血癥表現(xiàn)、B超見卵巢多個卵泡等現(xiàn)象，與PCOS癥狀十分相似。提示PCOS的發(fā)生可能與青春期生長發(fā)育亢進有關。

1.7其他因素

1.7.1月經(jīng)來潮過早 研究表明，月經(jīng)來潮過早是青春期PCOS的高危因素。Logistic回歸分析顯示，對PCOS患者來說月經(jīng)來潮時間相對較晚是一種保護[14]。統(tǒng)計顯示，62%的PCOS患者起病于月經(jīng)初潮，實際上，有可能在兒童的晚期時候腎上腺功能初現(xiàn)時就已經(jīng)埋下了高雄激素的“種子”[15]。

1.7.2出生時低體質(zhì)量 有學者研究發(fā)現(xiàn)，出生低體質(zhì)量的青春期女孩與同齡正常女孩相比較，青春期女孩人群的排卵率是顯著下降的[16]。

2 PCOS的診斷標準

盡管人們對于PCOS的研究已經(jīng)持續(xù)了近一個世紀，然而，其具體的致病病原以及發(fā)生機制還沒有完全明確。當前，國際上較為認同的是于2003年在荷蘭鹿特丹的專家會議所達成的一致意見，即鹿特丹標準[17]。目前，全球均參照此標準應用于PCOS的診斷。以下3條中如果有2條符合，同時排除了其他高雄激素疾病，可以診斷為PCOS。具體標準如下：(1)臨床上表現(xiàn)為無排卵或稀發(fā)排卵；(2)臨床上有高雄激素血癥和(或)有高雄激素的表現(xiàn)；(3)超聲顯示有卵巢多囊改變，卵巢體積大于10 mL，和(或)一側(cè)或雙側(cè)卵巢有12個以上直徑為2～9 mm的卵泡。

3 治療方法

3.1一般治療 由于PCOS發(fā)病與環(huán)境因素及肥胖關系很大，所以調(diào)整生活方式尤為重要，禁煙酒，肥胖患者加強運動，減少高糖、高脂肪的攝入，控制體質(zhì)量于一個合理的范圍，同時降低血脂，使機體胰島素敏感性得到提高，減少胰島素抵抗，抑制雄激素的產(chǎn)生，同時配合調(diào)整月經(jīng)周期，促進排卵，減輕月經(jīng)紊亂、多毛、痤瘡等癥狀，為患者創(chuàng)造受孕條件，同時還可減少未來大動脈硬化和心血管病的風險[18]。

3.2調(diào)節(jié)月經(jīng)周期

3.2.1口服避孕藥 口服避孕藥是最常見的治療藥物，其作用有：(1)能夠?qū)⒃陆?jīng)調(diào)整到一個規(guī)則的時間段內(nèi)；(2)減少 LH的分泌，從而降低雄激素的分泌量；(3)減少子宮內(nèi)膜因過度增生而導致的癌變；(4)提升性激素結(jié)合球蛋白的水平，減少游離的睪酮；(5)明顯改善多毛和痤瘡的癥狀。常用的口服避孕藥有炔雌醇環(huán)丙孕酮片(達英-35)，去氧孕烯炔雌醇片(媽富隆)，屈螺酮炔雌醇片(優(yōu)思明)。這3種藥物均含有雌激素和孕激素，而且孕激素有降低雄激素的作用，資料證明達英-35所含環(huán)丙孕酮降雄作用最強。故高雄血癥PCOS患者口服避孕藥首推達英-35。

3.2.2孕激素后半期療法 月經(jīng)后半期加入孕激素的治療方法。青春期女性月經(jīng)不規(guī)律者適合此方案。孕激素可使子宮內(nèi)膜萎縮，引起周期撤退性出血，從而調(diào)整月經(jīng)周期于規(guī)定時間內(nèi)，同時還保護了子宮內(nèi)膜。孕激素對于高LH分泌有抑制作用，從而達到恢復排卵的功效。常用的種類有：甲羥孕酮、黃體酮、地屈孕酮。

3.3抗雄激素治療 對于雄激素分泌過多患者，首選醋酸環(huán)丙孕酮。醋酸環(huán)丙孕酮是人工合成的17-羥孕酮類衍生物，抗雄激素的活性很強。目前首推藥物為達英-35。具體用法：月經(jīng)周期第3～5天開始口服達英-35，每日1次，每次1片連服21 d，建議睡覺前服用以減輕不良反應。停藥后下次月經(jīng)周期第3～5天又開始同前服用，重復3～6個療程。如果在治療6個療程后，雄激素仍未降至正常，需聯(lián)合其他藥物治療。其次是螺內(nèi)酯：是一種醛固酮拮抗劑，可以與睪酮競爭毛囊雄激素，從而降低體內(nèi)雄激素。用法：每次20 mg，口服，3次/天，每天最大劑量可達到200 mg，連續(xù)服用3～6 個月。降雄藥物還有氟他胺及非那雄胺，臨床少用。

3.4高胰島素血癥和胰島素抵抗治療 資料顯示，近36.5%的PCOS患者存在著胰島素抵抗[19]。而伴有胰島素抵抗的PCOS患者中，有65%～81%存在著脂代謝的異常[20]。PCOS患者伴有肥胖的，一般都有胰島素抵抗，臨床上普遍應用胰島素增敏劑進行治療。二甲雙胍和格列酮分別屬于雙胍類和噻唑烷二酮類的降血糖藥物，能增強胰島素的效能。具體的用法如下。(1)二甲雙胍：該藥主要是通過降低患者血糖、增加胰島素敏感性和改善顆粒細胞功能，實現(xiàn)減輕患者體質(zhì)量、恢復月經(jīng)與排卵。500 mg，每日2次或3次，1 000～1 500 mg/d，治療3～6個月。Meta分析表明，在降低雄激素水平和治療胰島素抵抗的臨床應用中，達英-35和二甲雙胍聯(lián)合應用優(yōu)于兩者單獨使用[21]。另一項薈萃分析表明，二甲雙胍輔助生活方式調(diào)整策略相比單純生活方式調(diào)整在治療PCOS肥胖人群中效果更好。同時有研究證實，二甲雙胍可改善排卵率及妊娠率。對行IVF前的PCOS患者，二甲雙胍還能明顯降低卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生[22]。基于以上優(yōu)點，二甲雙胍已成為目前治療PCOS的一線藥物，廣泛應用于臨床。采用二甲雙胍和克羅米芬聯(lián)合治療，能彌補克羅米芬藥物在妊娠中的缺陷。(2)格列酮：可以改善卵巢的微環(huán)境，治療胰島素抵抗，同時還可恢復卵巢的排卵功能。 而且還可以改善患者血脂代謝的異常，預防動脈粥樣硬化的形成，從而降低心血管疾病的發(fā)生。由于動物實驗表明其可以導致胎兒成熟障礙，所以在使用時應注意其安全性。

3.5促排卵治療 對于有生育要求患者，若雄激素降至正常、胰島素抵抗得到改善，則可以促排卵治療。常用藥物如下。(1)枸櫞酸氯米芬(CC)：PCOS促排卵首選藥物是氯米芬，它是類固醇類的抗雌激素制劑，能夠減少細胞內(nèi)的受體數(shù)量，能誘導下丘腦釋放促性腺激素釋放激素，提升卵泡刺激素(FSH)水平。從而促進卵泡的發(fā)育。研究已證實PCOS患者長期內(nèi)分泌失調(diào)可引起子宮內(nèi)膜容受性降低，所以在促排卵的同時可加用補佳樂促進子宮內(nèi)膜生長，以對抗克羅米芬的抗雌激素作用，從而提高受孕率。(2)促性腺激素：適用于抵抗CC的患者。這些藥物能夠提升排卵率和妊娠率，然而由于對卵巢刺激過度，所以發(fā)生卵巢過度刺激綜合征及多胎的概率也大大上升。臨床使用應謹慎。(3)來曲唑：是一種甾體類芳香化酶抑制劑，可以使芳香化酶的活性受到抑制，阻礙雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，使機體內(nèi)雌激素水平得到降低，從而解除雌激素對下丘腦垂體的負反饋作用，繼而促進卵泡的發(fā)育成熟，恢復卵巢的排卵功能。

3.6手術(shù)治療 手術(shù)是采用腹腔鏡下卵巢打孔的技術(shù)來實現(xiàn)。對于藥物治療效果無效的患者，則應采用激光打孔以及電凝打孔的手術(shù)方法來治療。具體方法如下。(1)電針或激光：深8 mm，直徑2 mm；(2)功率：30 W；(3)每側(cè)打孔個數(shù)：一般建議4個為好，也可根據(jù)患者卵巢大小個體化選擇，但是打孔個數(shù)不宜過多；(4)時間：每打一孔控制在5 s內(nèi)[17]。這種辦法破壞了卵巢的間質(zhì)，使血清中的雄性激素水平降低，間接調(diào)節(jié)了垂體-卵巢軸，進而促進排卵，增加妊娠機會。腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)簡單安全，創(chuàng)傷小，并發(fā)癥少，患者易接受。研究證明對于耐CC的PCOS不孕者，是一種有效的治療方法。

3.7輔助生殖技術(shù) 臨床常用的方法是體外受精-胚胎移植(IVF-ET)及未成熟卵母細胞的體外成熟(IVM)。前者OHSS發(fā)生率高，而IVM在臨床治療過程中能完全避免卵巢過度刺激綜合征，目前是能讓PCOS患者直接受孕的新治療方法。

4 中醫(yī)治療

近年來，中醫(yī)治療PCOS患者進展迅速?，F(xiàn)代中醫(yī)依據(jù)月經(jīng)周期處于經(jīng)前期、經(jīng)間期、經(jīng)后期的不同分別給藥，在臨床上對于PCOS的治療取得了良好的效果。坤泰膠囊是一種含有多種中藥成分的純中藥制劑，對機體內(nèi)各種激素如卵泡刺激素、黃體生成素、雌二醇、T水平具有很好的內(nèi)源性調(diào)節(jié)作用，因而能較好改善卵巢功能，促進排卵，同時還可用于卵巢早衰的預防[23]。有學者采用坤泰膠囊聯(lián)合達英-35治療PCOS患者，大大改善其生殖內(nèi)分泌指標，明顯降低雄激素水平，事實證明坤泰膠囊能有效地治療PCOS[24]。近年來，國內(nèi)學者采用電針胰俞穴和三陰交穴，電針中極、關元、子宮穴和三陰交穴，配合藥物治療發(fā)現(xiàn)可有效抑制外周雄激素水平，降低胰島素抵抗，從而改善排卵功能[25]。

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