羅 程,夏貞焰 綜述,趙永華 審校

(澳門科技大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院,澳門 999078)

腦內(nèi)神經(jīng)組織作為人體生理機能的主要調(diào)節(jié)器官，能夠?qū)Σ煌碳みM行反射活動，完成神經(jīng)興奮的啟動和終止。雖然腦組織只占了人體體質(zhì)量的2%左右，但是其能量消耗卻達到了機體的20%。葡萄糖、酮體、乳酸均可以作為腦能量的物質(zhì)來源，尤其是在強烈的神經(jīng)活動時；此外，對于糖尿病患者和母乳喂養(yǎng)的新生兒而言，葡萄糖的代謝分解不足以滿足能量需求的情況下，酮體和乳酸則被代謝產(chǎn)生更多的能量，滿足大腦的活動需求。目前關(guān)于大腦的能量代謝研究，已經(jīng)從既往的以神經(jīng)元為單中心，向神經(jīng)元-星形膠質(zhì)細胞雙向代謝偶聯(lián)方面進行轉(zhuǎn)變，更多地關(guān)注到神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞間的能量代謝合作。兩者間的物質(zhì)傳遞和相互影響，對共同維持腦內(nèi)各種生理病理情況下的能量代謝狀態(tài)具有重要意義。因此，本文綜述了近年來神經(jīng)元-星形膠質(zhì)細胞能量代謝偶聯(lián)的相關(guān)研究進展。

1 腦內(nèi)葡萄糖代謝

大腦作為機體的主要耗能器官，所需的能量消耗占整個機體的20%，其中葡萄糖是主要的能量供應(yīng)來源。葡萄糖的代謝途徑分為3種：(1)糖酵解途徑，產(chǎn)生丙酮酸和還原型輔酶Ⅱ(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NAPDH)及腺苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)；(2)磷酸戊糖途徑，產(chǎn)生NADPH和3-磷酸甘油醛；(3)糖原合成途徑，將葡萄糖合成糖原進行儲存。1分子葡萄糖經(jīng)過糖酵解或磷酸戊糖途徑最終形成2分子丙酮酸，生成的丙酮酸繼續(xù)進入下一步的能量代謝過程，如三羧酸循環(huán)有氧代謝，或者無氧酵解還原成乳酸。在不同的細胞內(nèi)或者不同的生理病理狀態(tài)下，葡萄糖可以參與不同的代謝途徑，每種代謝途徑都發(fā)揮著其自身的作用和意義。葡萄糖有氧/無氧分解代謝途徑主要是為組織和器官提供相應(yīng)的能量需求；磷酸戊糖途徑可以產(chǎn)生NADPH，將H+傳遞給谷胱甘肽形成還原性谷胱甘肽，在組織和器官中抵抗氧自由基的損傷；糖原合成途徑可以將多余的葡萄糖進行糖原轉(zhuǎn)化儲存，在葡萄糖供應(yīng)不足時，進行分解代謝，保證組織和器官足夠的能量供應(yīng)。在腦組織中，不同的區(qū)域，葡萄糖的代謝方式也是截然不同的。研究發(fā)現(xiàn)，成年靈長類動物的腦組織中葡萄糖的有氧代謝僅僅發(fā)生在額葉前背外側(cè)部的皮質(zhì)區(qū)，上額的內(nèi)側(cè)回等，而小腦區(qū)幾乎沒有葡萄糖的有氧代謝[1]。通過對腦皮質(zhì)視覺區(qū)的刺激，進行正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)檢測顯示，腦組織的血流供應(yīng)增加，葡萄糖的攝取量也增加，但氧氣的消耗并沒有相應(yīng)的增加，說明在腦神經(jīng)組織興奮時，攝取的葡萄糖并非全部進行有氧代謝，未進行有氧代謝的葡萄糖可能參與了無氧糖酵解或者糖原的轉(zhuǎn)化[2]。因此，可以發(fā)現(xiàn)腦神經(jīng)組織內(nèi)同時存在多種不同的能量代謝途徑。

2 星形膠質(zhì)細胞-神經(jīng)元細胞能量代謝偶聯(lián)

2.1神經(jīng)元能量代謝 神經(jīng)元是構(gòu)成神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的基本單位，其動作電位的產(chǎn)生和突觸間的信息傳遞，都伴隨著能量的產(chǎn)生和消耗，其可以通過胞膜表面蛋白葡萄糖轉(zhuǎn)運體-3(glucose transporter-3，GLUT3)，攝取葡萄糖進行能量代謝。但神經(jīng)元中pfkfb3基因調(diào)控的2,6-二磷酸果糖激酶由于不斷地被蛋白酶水解，導(dǎo)致其在神經(jīng)元中幾乎沒有表達。2,6-二磷酸果糖激酶主要是介導(dǎo)2,6-二磷酸果糖的生成，后者能夠激活磷酸果糖激酶-1(phosphofructokinase-1，PFK)的活性，促進糖酵解的發(fā)生。因此，當(dāng)神經(jīng)元攝取葡萄糖進行能量代謝時，由于缺乏2,6-二磷酸果糖激酶，所以其糖酵解的能力是相對有限的。此外，在葡萄糖代謝的過程中，會產(chǎn)生一種代謝副產(chǎn)物——乙二醛(methylglyoxal，MG)，它屬于一種糖化終產(chǎn)物(advanced glycation end-products,AGEs)，即蛋白質(zhì)或脂類物質(zhì)被糖化后的產(chǎn)物，可以抑制血管擴張，增加血管通透性，促進動脈硬化，增強氧化應(yīng)激，參與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展，如糖尿病、阿爾茲海默氏病、動脈粥樣硬化等[3]。雖然MG可以導(dǎo)致一系列的退行性疾病的發(fā)生，但在細胞內(nèi)乙二醛酶解系統(tǒng)可以將MG進行水解代謝，消除其對組織或器官的毒副作用。在神經(jīng)元細胞中，乙二醛酶解系統(tǒng)的活性卻相對較低，因此低水平的糖酵解率對于神經(jīng)元細胞而言，將大幅度的減少MG的產(chǎn)生，從而減少細胞的代謝壓力，減少AEGs所引起的一系列腦神經(jīng)疾病[4]。對于神經(jīng)元而言，如此低的糖酵解率難以滿足其能量需求，但當(dāng)神經(jīng)元受到刺激時，谷氨酸(glutamate,Glu)的釋放就會增多，Glu作為一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，可以被神經(jīng)突觸后膜的Glu受體(glutamate receptor,GluR)結(jié)合，引起神經(jīng)效應(yīng)器反應(yīng)。此外，Glu還能被星形膠質(zhì)細胞膜上的代謝型GluR(metabotropic glutamate receptor,mGluR)和興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白(excitatory amino acid transporter,EAAT)所攝取。當(dāng)Glu與星形膠質(zhì)細胞膜上的mGluR結(jié)合后，可以促進星形膠質(zhì)細胞內(nèi)短暫的Ca2+濃度升高，激活磷脂酶A2(phospholipase A2,PLA2)，水解細胞膜的磷脂成分，生成花生四烯酸(arachidonic acid,AA)。AA可以分泌到細胞外，導(dǎo)致血管收縮，同時又可以分解為環(huán)氧-二十碳三烯酸(epoxyeicosatrienoic acids,EETs)和前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)，EETS和PGE2分泌到細胞外，作用于血管平滑肌細胞，舒張血管，提高腦血流，增加葡萄糖的供應(yīng)[5]。在氧氣充足的情況下，神經(jīng)興奮可以促使血管收縮，但是當(dāng)腦神經(jīng)組織處于低氧代謝時，神經(jīng)興奮又能促使血管擴張。研究發(fā)現(xiàn)這與組織代謝產(chǎn)生的乳酸和腺苷酸有著密切的關(guān)系，當(dāng)乳酸和腺苷酸代謝增多時，乳酸可以抑制PGE2被前列腺素轉(zhuǎn)運體(prostaglandin transporter,PGT)攝取，從而維持PGE2的舒血管作用，此外，腺苷酸能阻斷AA分解產(chǎn)生的羥基二十碳四烯酸(hydroxyeicosatetraenoic acid,20-HETE)的縮血管作用，兩者共同維持了腦血管在低氧條件下的舒張狀態(tài)[6]。在低氧狀態(tài)下，舒張的腦血管可以為神經(jīng)元帶來更多的血液供應(yīng)，提供能量原料。神經(jīng)元除了能增加GLUT3對葡萄糖的攝取外，其胞膜表面還存在一種單羧酸轉(zhuǎn)運體2(monocarboxylate transporters 2,MCT2)，MCT2能夠?qū)⒓毎獾娜樗徂D(zhuǎn)運至神經(jīng)元細胞內(nèi)，并通過乳酸脫氫酶1(lactate dehydrogenase 1,LDH1)將乳酸轉(zhuǎn)換成丙酮酸，進行三羧酸循環(huán)有氧代謝，產(chǎn)生能量，維持神經(jīng)活動。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元能夠有效地利用乳酸作為能量原料進行代謝，而且在葡萄糖和乳酸同時存在的情況下，神經(jīng)元更傾向于乳酸的利用[7-8]。因此，雖然神經(jīng)元表現(xiàn)出低水平的葡萄糖代謝率，但是其能有效地利用乳酸進行有氧代謝，產(chǎn)生能量，維持腦神經(jīng)的活動。

2.2星形膠質(zhì)細胞能量代謝 星形膠質(zhì)細胞是膠質(zhì)細胞中體積最大的一類，形狀呈星形，數(shù)量遠遠超過神經(jīng)元，支持并分隔神經(jīng)元。研究發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細胞利用其足突貼附在鄰近的血管壁上，當(dāng)細胞受到刺激時，胞內(nèi)Ca2+濃度升高，可以促使血管舒張，利于能量原料的攝取。星形膠質(zhì)細胞通過細胞膜表面蛋白葡萄糖轉(zhuǎn)運體-1(glucose transporter-1，GLUT1)，攝取來自于血液中的葡萄糖，其高表達pfkfb3基因調(diào)控的2,6-二磷酸果糖激酶，能有效地促進葡萄糖代謝,滿足其能量需求。但是相對于神經(jīng)元細胞而言，星形膠質(zhì)細胞的葡萄糖代謝更傾向于將丙酮酸還原成乳酸，而非通過三羧酸循環(huán)有氧代謝產(chǎn)生能量。這是因為星形膠質(zhì)細胞內(nèi)以丙酮酸激酶M2(pyruvate kinase M,PKM2)表達為主，丙酮酸脫氫酶激酶4(pyruvate dehydrogenase kinase 4,PDK4)維持丙酮酸脫氫酶(pyruvate dehydrogenase,PDH)高度磷酸化，導(dǎo)致PDH的活性降低，丙酮酸就不能有效地進行三羧酸循環(huán)有氧代謝，而是進行無氧糖酵解產(chǎn)生乳酸[9-10]。在星形膠質(zhì)細胞內(nèi)，雖然有大量乳酸的產(chǎn)生，但是乳酸并不會在細胞內(nèi)蓄積，因為其胞膜表面單羧酸轉(zhuǎn)運體1/4(monocarboxylate transporters 1/4,MCT1/4)可以將糖酵解產(chǎn)生的乳酸轉(zhuǎn)運至細胞外，維持胞內(nèi)穩(wěn)定的乳酸濃度[11]。此外，星形膠質(zhì)細胞還能將攝取的葡萄糖轉(zhuǎn)換成糖原，作為能量原料進行儲存，在能量供應(yīng)不足時，再進行糖原分解供能，而神經(jīng)元幾乎不能將葡萄糖合成糖原。研究發(fā)現(xiàn)，異常的糖原積累可以引起神經(jīng)元細胞凋亡，誘發(fā)一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病[12]。因此，星形膠質(zhì)細胞不僅具有高葡萄糖代謝率，還能儲存糖原，產(chǎn)生能量和乳酸，在腦神經(jīng)組織代謝中扮演著重要的角色。

2.3神經(jīng)元-星形膠質(zhì)細胞代謝偶聯(lián) 神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞作為兩大類腦實質(zhì)細胞，分別發(fā)揮著神經(jīng)興奮傳遞和保護修復(fù)功能。神經(jīng)元被星形膠質(zhì)細胞所包圍，對于低葡萄糖代謝率的神經(jīng)元而言，高葡萄糖代謝的星形膠質(zhì)細胞無疑是最好的能量原料供給源。乳酸通過星形膠質(zhì)細胞表面蛋白MCT1/4，轉(zhuǎn)運至細胞外，被神經(jīng)元表面蛋白MCT2攝取并轉(zhuǎn)運至胞內(nèi)，轉(zhuǎn)換成丙酮酸，進行三羧酸循環(huán)有氧代謝產(chǎn)生能量。除此以外，星形膠質(zhì)細胞膜表面還有谷氨酸/天冬氨酸轉(zhuǎn)運體(glutamate-aspartate transporter,GLAST)/谷氨酸轉(zhuǎn)運體1(glutamate transporter,GLT-1)等EETs和血管活性腸肽受體蛋白(vasoactive intestinal polypeptide receptor,VIPR/VPAC)的表達。神經(jīng)元興奮時，可以分泌大量的Glu，被星形膠質(zhì)細胞表面GLAST/GLT-1攝取。研究發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細胞對葡萄糖攝取和糖原分解增加依靠著Glu的轉(zhuǎn)運，Glu通過GLAST/GLT-1轉(zhuǎn)運入細胞內(nèi)，同時伴隨著K+泵出和Na+泵入，進入細胞的Na+通過消耗能量激活Na+/K+-ATP酶轉(zhuǎn)運出細胞，從而促進了GLUT1對葡萄糖的攝取利用產(chǎn)生能量和乳酸，不斷地供給神經(jīng)元，進行代謝產(chǎn)能[13-15]。此外，神經(jīng)元還能分泌血管活性腸肽(vasoactive intestinal polypeptide,VIP)，其和星形膠質(zhì)細胞表面VPAC結(jié)合，促進星形膠質(zhì)細胞的糖原分解，產(chǎn)生能量和乳酸，維持神經(jīng)元的乳酸供應(yīng)[16]。以上說明，神經(jīng)元通過對星形膠質(zhì)細胞能量供應(yīng)的調(diào)節(jié)，能有效地提高能量原料的攝取、傳遞和利用。神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞雖然具有不同的代謝機制，但是二者相互調(diào)控和影響，共同維持了腦神經(jīng)能量供給的穩(wěn)定。

3 神經(jīng)元-星形膠質(zhì)細胞能量代謝偶聯(lián)在神經(jīng)退化性疾病及腦卒中的作用

腦神經(jīng)系統(tǒng)能量代謝偶聯(lián)機制目前已經(jīng)被廣泛關(guān)注，尤其是神經(jīng)元-星形膠質(zhì)細胞間的能量原料-乳酸的傳遞。有研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茲海默病(Alzheimer′s disease,AD)的發(fā)生和糖酵解、乳酸的傳遞有著密切的關(guān)系，而且乳酸作為能量原料能夠促進神經(jīng)元細胞的存活，延緩記憶力的喪失[17]。還有研究認為乳酸可能是一種神經(jīng)遞質(zhì)，對大腦記憶功能起著重要的作用，特別是長期記憶，但是機制目前尚不明確[18-19]。腦卒中作為一種高發(fā)病，研究認為在缺血性卒中后由于星形膠質(zhì)細胞活性降低，使乳酸不能穿梭于神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞之間，難以被神經(jīng)元利用生成ATP，同時因葡萄糖代謝而產(chǎn)生的過多谷氨酸堆積在神經(jīng)突觸間隙中，很難被星形膠質(zhì)細胞重吸收，造成興奮性氨基酸遞質(zhì)增高，從而導(dǎo)致神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞受到損害，此外，當(dāng)星形膠質(zhì)細胞功能下降時，難以舒張血管，調(diào)節(jié)缺血區(qū)血流量，從而可加重影響神經(jīng)元的活動。因此，調(diào)控疾病發(fā)生后的腦能量代謝紊亂，恢復(fù)神經(jīng)元-星形膠質(zhì)細胞能量代謝偶聯(lián)，越來越成為研究者關(guān)注的焦點。

4 展 望

綜上所述，目前研究證實了神經(jīng)元-星形膠質(zhì)細胞能量代謝偶聯(lián)在腦神經(jīng)活動中占有重要的地位，兩者間乳酸的傳遞、Glu的釋放和攝取、VIP和VPAC的結(jié)合等及相互間的協(xié)作，對腦能量調(diào)控都是非常重要的。特別是星形膠質(zhì)細胞，在偶聯(lián)機制中占有比神經(jīng)元細胞更重要的地位，其產(chǎn)生的乳酸及乳酸在兩者間的傳遞，可能成為后續(xù)研究腦退行性疾病和腦卒中的突破點，值得研究人員去關(guān)注和探究。此外，其他血管相關(guān)的作用因子如VIP，具有擴張血管、促進胰島素、胰高血糖素和IL-6的分泌，提高GLAST和GLT-1的表達。在腦缺血發(fā)生時，不僅可以調(diào)節(jié)能量原料的供應(yīng)，釋放抗炎因子調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，還能抑制興奮性神經(jīng)毒性作用[20-23]。因此，在腦神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究中，通過以能量代謝為中心，對相關(guān)活性因子的釋放、傳遞和攝取的深入探索，將有助于進一步明確病理變化機制，為尋找到治療這些疾病的創(chuàng)新藥物奠定了重要的研究基礎(chǔ)。

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